Proyecto PI2019/09

Regulación de la respuesta microglial y eliminación de Aβ por reelina en la enfermedad de Alzheimer.

Resumen:

Datos recientes en muestras de pacientes con Enfermedad de Alzheimer (EA) y en modelos animales sugieren un papel protector de la proteína extracelular Reelina. Sin embargo, los mecanismos implicados en el efecto beneficioso de Reelina en la EA permanecen en gran medida desconocidos. El objetivo de este proyecto es identificar un nuevo mecanismo por el que la Reelina activa las células de microglía contribuyendo a la eliminación de especies de Aβ y a la disminución de placas de amiloide. Primero, caracterizaremos el impacto de la Reelina en la diversidad fenotípica de la microglia en EA. Para ello, utilizaremos novedosas tecnologías de transcriptómica de célula única (scRNA-seq) en poblaciones de microglía aislada en agudo de cerebros de animales modelo de EA (J20) con expresión específica y regulada de Reelina. Posteriormente, evaluaremos la influencia de la Reelina en la distribución de las distintas subpoblaciones de microglía, estudiando su fenotipo celular y molecular, actividad fagocítica, tasa proliferativa, y sus características ultraestructurales en EA, así como su asociación con las placas de amiloide y la capacidad de eliminación de Aβ. Finalmente, empleando neuronas hipocampales y microglía derivadas de iPSCs obtenidas de sujetos control y pacientes afectados con EA, investigaremos cómo Reelina regula la activación de microglía humana y las características patológicas de la EA en neuronas humanas. Estos experimentos constituyen la validación traslacional de la hipótesis del proyecto en células humanas derivadas de pacientes. En resumen, los experimentos diseñados permitirán establecer desde una perspectiva molecular y celular cómo Reelina modifica los fenotipos de la microglía tanto en condiciones basales como en el contexto de la EA y su relevancia para la eliminación de amiloide.

El proyecto es innovador ya que investiga una hipótesis completamente novedosa y con un potencial traslacional y terapéutico relevante: además de la validación de la hipótesis en neuronas originadas de pacientes, la activación de microglía por Reelina puede representar una nueva estrategia terapéutica para EA y otras enfermedades neurodegenerativas en las que Reelina actúa como neuroprotector (e.g., Parkinson, ES, datos no publicados).