Un estudio internacional, liderado por Santiago Ramón y Cajal, investigador del CIBERONC y jefe del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Vall d’Hebron, así como jefe del grupo de investigación en Patología Molecular Traslacional del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) plantea un nuevo enfoque de la biología del cáncer actual para aumentar la eficacia en el diagnóstico y el tratamiento de esta enfermedad.
La heterogeneidad del cáncer va más allá de la Teoría Genómica vigente, que defiende el cáncer como un clon celular que acumula diversas alteraciones moleculares. El Dr. Ramón y Cajal propone enfocar el cáncer como un conjunto de clones que cooperan entre sí y con factores microambientales. Por ello, lo denomina como una enfermedad ecomolecular y un consorcio neoplásico. Así, “el cáncer funciona como un ecosistema, donde la cooperación molecular entre varios tipos de células y el microambiente presenta un consorcio en el que colaboran células tumorales y estromales”, describe el Dr. Ramón y Cajal.
Y es que “la concepción del cáncer va más allá de las alteraciones genómicas en las células, se ha de entender que hay comunicación por factores entre clones tumorales que favorecen su proliferación e invasión y por factores segregados por el estroma que favorecen la formación del tumor. La identificación de estos factores de cooperación abre nuevas perspectivas terapéuticas para frenar el desarrollo de metástasis”, subraya.
El cáncer se puede considerar una entidad emergente, complexa y dinámica, donde el resultado final de invasividad y metástasis es mayor que el de la suma de los clones individuales. Algo parecido a lo que pasa con los píxeles de nuestro televisor: no rebelan nada si no se observan en conjunto y se descubre el significado de la imagen. Y la imagen (o el éxito del tumor) no sólo depende del consorcio de las poblaciones clonales, sino de los cambios moleculares que la comunidad clonal ha sufrido y el ambiente en el que se encuentra.
La mayoría de los tratamientos actuales se centran en la inhibición de alteraciones genéticas puntuales detectadas en biopsias diagnósticas. No se consideran las alteraciones que pueden estar activadas en otras áreas de la tumoración ni la progresión de las mismas en las metástasis. De esta forma, llevar a cabo terapias hacia variaciones genéticas detectadas en un muestreo limitado puede provocar la promoción de otras áreas celulares (clones) o la activación de vías que no habían sido identificadas.
El Dr. Ramón y Cajal propone dos grandes abordajes. En primer lugar, identificar los factores implicados en la comunicación celular y con las células del microambiente a través de los exosomas. El bloqueo de dicha colaboración podría inhibir el desarrollo de metástasis.
En segundo lugar, y dada la gran heterogeneidad intratumoral y la redundancia de alteraciones moleculares, además de que los diversos circuitos de señalización varían según el tipo celular, hay que abordar el estudio de nuevos inhibidores en función de los circuitos y conexiones bioquímicas intracelulares específicas, mediante modelos basados en la biología de sistemas que integren toda la información disponible.
A través del mapeo y disección del consorcio a nivel molecular, y mediante modelos matemáticos que contengan las alteraciones moleculares descritas en un paciente concreto, se podrán caracterizar todas las vías y redes involucradas en la tumorigénesis, generando información más específica y eficiente de tipos cancerígenos y dianas. “A través del conocimiento de estas vías interconectadas, se puede detectar qué factores hay que inhibir para que realmente tengan un efecto terapéutico, en el contexto del tumor de cada paciente. Hace falta optimizar cada vía para ver el nodo más efectivo, para tener en cuenta qué se moverá cuando tocamos una pieza y si no se hace por biología de sistemas, es imposible de predecir”, añade el Dr. Ramón y Cajal. Todo ello en un contexto tisular y según los tipos celulares: no se puede extrapolar el significado biológico y respuesta al tratamiento en base a la simple detección de mutaciones (por ejemplo, los inhibidores del BRAF mutado funcionan bien en melanomas pero tienen un efecto contrario en tumores de colon).
Cuánto más caracterizadas las redes oncogénicas y los nodos críticos del tumor, más fácil será entender qué pasos hacen falta para reorientar las vías de diversificación e identificar las mejores dianas terapéuticas.
En la realización de este estudio publicado a la revista BBA Review on Cancer han participado Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR), el Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer (CIBERONC), el Instituto Lady Davis (Monreal, Canadá), el Departamento de Oncología – Patología Science for Life Laboratory (Suecia) y el Cancer Research Institute del Departamento de Oncología de la Universidad Alberta (Canadá).
