"Hay que avanzar en prevención, diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis”

-¿Cuál es la evolución de la prevalencia de la Tuberculosis en España?

-La tasa de incidencia de la tuberculosis en España se está reduciendo. Según datos del Centro Nacional de Epidemiología, en 2014 se notificaron un total de 5.018 casos, y según el informe de la OMS que se acaba de publicar, en 2015 se notificaron 4.191. Con esto, estaríamos en una tasa de entre 10 y 12 casos por 100.000 habitantes. Sin embargo, también hay estimaciones que afirman que esta tasa podría ser superior, debida a la existencia de casos de tuberculosis no declarados. Con todo, el pronóstico después del tratamiento es bueno, según los datos del Centro Nacional de Epidemiología el resultado es satisfactorio en más del 80% de los casos, porque afortunadamente, la tasa de resistencias a los fármacos es baja. En conjunto estos datos son esperanzadores, pero no debemos olvidar que la tuberculosis es una enfermedad cuya incidencia puede variar en función de factores socio-económicos, por lo que no debemos bajar la guardia.

-¿Cuál es la situación de la investigación sobre esta enfermedad?

-A nivel global, se están produciendo avances importantes en el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico, nuevos fármacos y tratamientos, y nuevas vacunas, pero tal como denuncia el informe de la OMS de 2016, la financiación de la investigación en tuberculosis es muy limitada, y esto puede poner en peligro el control de esta enfermedad. Los principales grupos de investigación están en EEUU y en la Unión Europea, sin olvidar también que hay grupos de primera línea en países de alta incidencia de tuberculosis, como India o Sudáfrica. En España también tenemos un número notable de grupos de investigación en tuberculosis, muchos de ellos con prestigio a nivel internacional y con aportaciones notables en aspectos como el desarrollo de vacunas que podrán contribuir decisivamente en la prevención de la enfermedad.

-¿Cuáles son los principales retos para la investigación en este campo?

-De nuevo, a nivel global, los retos principales los podemos encontrar en los Sustainable Development Goals para el año 2030, que han sido marcados por las Naciones Unidas. En el periodo 2015-2030 se pretende reducir la incidencia de la tuberculosis en un 80%, y la mortalidad en un 90%. ¿Y cómo se consigue esto? A mis alumnos les explico que para controlar una enfermedad infecciosa hay tres campos de acción principales: prevención, diagnóstico y tratamiento, y en el caso de la tuberculosis hay que avanzar en los tres. Todos son importantes y complementarios. Por ejemplo, uno de los retos más importante es encontrar un biomarcador de protección para poder desarrollar mejores vacunas, y desarrollar nuevos tratamientos que permitan reducir el tiempo de tratamiento con quimioterapia.

-¿Qué ventajas aporta el contar con una estructura como el CIBERES para la investigación en Tuberculosis?

En primer lugar, CIBERES es un punto de encuentro para los investigadores en tuberculosis españoles, que permite generar sinergias y colaboraciones en diferentes proyectos. De hecho, ya hemos participado en algunas propuestas de investigación a nivel europeo como CIBERES, y hay expectativas de participar en otras propuestas a corto plazo; en estas convocatorias, pensamos que al aglutinar varios grupos con sus experiencias complementarias en una misma institución nos da más fuerza. Igualmente, CIBERES permite una relación transversal con otros grupos que investigan en enfermedades respiratorias, no solo infecciones respiratorias, y con ello generar nuevas ideas. Finalmente, en el contexto de los CIBER se genera una transversalidad más global con grupos de excelencia en otros sectores de conocimiento que significan una buena fuente de inspiración; de hecho, tenemos colaboraciones activas con investigadores del CIBER-BBN y del CIBER-ESP, principalmente.

-¿Qué objetivos prioritarios abordan en el marco de esta línea de investigación?

-El proyecto estratégico de nuestra línea de investigación en tuberculosis se denomina New Research and Innovation on Tuberculosis: Prevention, Diagnosis and Treatment, porque afortunadamente, los grupos que estamos en CIBERES tenemos experiencia en estos tres aspectos, desde la investigación básica a la traslacional. Además de versatilidad, esto nos da confianza para lograr los objetivos que nos hemos propuesto.

En cuanto a prevención, pretendemos caracterizar nuevas vacunas así como otras terapias preventivas dirigidas al hospedador; en el apartado de diagnóstico, los objetivos son buscar biomarcadores que correlacionen con la patología, y desarrollar nuevos diagnósticos tanto para la enfermedad activa como para la infección latente; en cuanto al tratamiento, de nuevo tenemos el objetivo de investigar en terapias dirigidas al hospedador, buscar nuevas dianas para fármacos antituberculosos, y caracterizar las cepas multirresistentes. Igualmente, también tenemos como objetivo continuar y refinar el trabajo que se está haciendo desde hace años en el campo de la epidemiología molecular de la tuberculosis.

-¿Cuáles son los principales hitos logrados hasta el momento en el marco de esta línea de investigación del CIBERES?

-En la situación actual, conseguir financiación para seguir investigando es todo un hito… pero supongo que la pregunta se refiere a hitos de carácter científico. Tal vez los dos trabajos que más repercusión están teniendo a nivel internacional, por su grado de desarrollo, son la vacuna MTBVAC del grupo de la Universidad de Zaragoza, y el complemento alimenticio Nyaditum resae del grupo del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol.

En cuanto a la vacuna MTBVAC, es uno de los candidatos más firmes a nivel internacional para sustituir a la actual vacuna BCG, y aunque todavía falta por completar todas las fases de ensayos clínicos, el diseño y las previsiones logísticas están muy avanzados. En cuanto a Nyaditum resae, se ha conseguido una alianza estratégica con empresas que van a distribuirlo por países asiáticos y africanos, incluyendo India, China, Indonesia, Sudáfrica y Nigeria, que son 5 de los 6 que acumulan el 60% de casos de tuberculosis en el mundo; se prevé el tratamiento de hasta 5 millones de personas en el primer año de entrada del producto en el mercado.

También hay otros ensayos clínicos en marcha. El Study of TB Lesions Obtained in Therapeutical Surgery (NCT02715271) permitirá valorar la correlación entre la morfología, histopatología, genética y microbiología de lesiones tuberculosas obtenidas por resección quirúrgica, y se podrán comparar biomarcadores presentes en las lesiones y en sangre periférica. Finalmente se va a valorar las ventajas del uso del ibuprofeno en el tratamiento de pacientes con tuberculosis MDR y XDR (NCT02781909).

-El campo de la prevención tiene un peso muy fuerte en los proyectos del CIBERES…

-Al hilo de la pregunta anterior, está claro que dos de los proyectos estrella de la línea de investigación en tuberculosis de CIBERES están en el campo de la prevención, me refiero a la vacuna profiláctica MTBVAC y al suplemento alimentario Nyaditum resae. Estas son dos de las prioridades principales de investigación, que deben ser apoyadas de modo firme y decidido. El resultado de los distintos ensayos clínicos que se están llevando a cabo con ambos productos, determinará las acciones futuras.

-Participan en dos consorcios para el desarrollo de nuevas vacunas anti-tuberculosis, ¿cuál es el trabajo del CIBERES en este campo?

-Dentro del Proyecto Europeo TBVAC2020, el Grupo de la Universidad de Zaragoza trabaja en la construcción y desarrollo de nuevas vacunas profilácticas contra la tuberculosis, basadas en vacunas vivas atenuadas derivadas de cepas aisladas de humanos (MTBVAC) a diferencia a la actual vacuna BCG que es una cepa viva atenuada derivada de una cepa que causó tuberculosis en vacas. El objetivo es el estudio de los mecanismos de protección de MTBVAC para acelerar el desarrollo clínico. En el proyecto TBVAC2020 también participa el grupo del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol, que ofrece su modelo experimental de tuberculosis latente en ratón para valorar nuevas vacunas terapéuticas. También participa en el desarrollo de un nuevo modelo experimental en ratón usando la cepa C3HeB/FeJ, que es dónde se generan lesiones equivalentes a las generadas en casos de tuberculosis activa en humanos (presentando licuefacción y cavitación). También se evalúa la influencia de la dieta grasa, y por tanto del síndrome metabólico y las infecciones múltiples consecutivas en la protección generada por la BCG.

En el consorcio EMI-TB, el grupo del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol valora nuevas vacunas profilácticas usando la cepa C3HeB/FeJ con infecciones múltiples consecutivas.

-¿En qué fase se encuentra la vacuna MTBVAC, en cuyo desarrollo participan, y qué ventajas ofrece esta vacuna con respecto a la actual vacuna BCG?

-La principal ventaja de vacuna MTBVAC es que contiene gran número de antígenos que no están presentes en la actual vacuna BCG. La Fase 1a de seguridad e inmunogenicidad de MTBVAC se completó con éxito en adultos sanos en Lausana (Suiza) (NCT02013245) y los resultados han sido publicados el pasado mes de diciembre en la revista The Lancet Respiratory Medicine (Spertini et al., 2015). Actualmente MTBVAC está siendo evaluado para su seguridad e inmunogenicidad en recién nacidos (Fase 1b) en SATVI (South African Tuberculosis Vaccine Initiative), Worcester, Sudáfrica (NCT0272957).

-Antes mencionaba el suplemento alimenticio para prevenir la tuberculosis Nyaditum resae, ¿podría hablarme de este proyecto?

-El grupo del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol estaba investigando el mecanismo que permitía la evolución desde la infección hasta la inducción de tuberculosis activa, y llegó a la conclusión de que el exceso de inflamación generado contra el bacilo, esencialmente con la infiltración de neutrófilos, era el causante del incremento desmesurado de las lesiones. Por ello surgió la idea de inducir tolerancia mediante la ingesta de micobacterias inactivadas tomadas en forma de alimento, por vía oral. Por ello se aisló una micobacteria del grupo fortuitum, que resultó tener cierto fenotipo particular y por tanto se bautizó como Mycobacterium manresensis (puesto que fue aislada en una muestra de la ciudad de Manresa). Los estudios realizados con el modelo de C3HeB/FeJ demostraron su capacidad protectora, y se procedió a su protección mediante patente (propiedad de CIBERES y IGTP) y al impulso de su desarrollo con la creación de la spin-off Manremyc. Después del desarrollo galénico de los bacilos inactivados de M. manresensis (Nyaditum resae) con los consiguientes ensayos genómicos y toxicológicos, el producto ha sido licenciado a varias compañías farmacéuticas (Reig Jofre, Tablets India y SRS life Science) que permitirán su distribución a los países de la Unión Europea, Rusia y muchos otros países de África y Asia. Dentro del desarrollo, se ha finalizado un estudio de seguridad e inmunogenicidad en adultos (NYADATREG) presentado en el Congreso Mundial de la Unión Contra la Tuberculosis y las Enfermedades Respiratorias del 2014, y está en curso el estudio equivalente en población pediátrica (NYADAPETRICS, NCT02581579). Durante el 2016, se ha iniciado el estudio NYADAGEORG (NCT02897180), para evaluar la eficacia en contactos cercanos de casos de tuberculosis activa, un estudio a doble ciego con placebo y randomizado que reclutará 3300 voluntarios.

-¿Cuáles son los principales desafíos y avances en cuanto al diagnóstico y cuál está siendo la aportación del CIBERES en este ámbito?

-Uno de los pilares del control de la tuberculosis radica en el diagnóstico rápido de los pacientes con tuberculosis. En este sentido, disponer de técnicas rápidas, sensibles y específicas es de gran importancia. El desafío está en desarrollar técnicas de utilidad en los países con mayor incidencia de la enfermedad, en los que muchas veces no existen los equipamientos y recursos adecuados. En este sentido, desde CIBERES se ha trabajado en el desarrollo de nuevas técnicas tanto inmunológicas, como metabolómicas o moleculares que permitan mejorar el diagnóstico de la enfermedad de una forma rápida y también aplicable en estos países de tan alta incidencia. Estás técnicas están en desarrollo pero los resultados preliminares son muy prometedores.

-¿Sabemos más acerca de las formas de tuberculosis resistente a fármacos?

-Las formas resistentes complican el tratamiento del paciente, el tiempo debe de prolongarse y los fármacos utilizados pueden provocar mayor número de efectos no deseados. Sabemos también que la frecuencia de adquisición de resistencias es diferente entre unas bacterias y otras. Además, sabemos que aunque la bacteria que adquiere resistencia pierde fitness, con el tiempo es capaz de compensar con otras mutaciones ese esfuerzo que le supone ser resistente. Tenemos las herramientas para seguir el rastro a todas aquellas bacterias que se aíslan de los pacientes en los laboratorios de microbiología, de manera que el conocer cuáles son las bacterias que se están transmitiendo entre nuestra población es importante para poder alertar, controlar y detener mejor su diseminación.

-¿Cuál está siendo la contribución de los investigadores del CIBERES al descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y desarrollo de nuevos tratamientos para la tuberculosis?

-En los últimos años, hemos estado trabajando en el proyecto europeo More Medicines for Tuberculosis, en el que hemos colaborado en la caracterización de nuevas dianas para el desarrollo de fármacos contra la tuberculosis. Hay que pensar en el grave problema que supone la existencia de cepas resistentes a fármacos para valorar la importancia de buscar nuevas dianas terapéuticas, que finalmente podrán conducir al descubrimiento de nuevos fármacos activos contra las cepas resistentes. Además, una de nuestras líneas de trabajo (en colaboración con CIBER-BBN y con la SEPAR) está centrada en la utilización de los fármacos habituales en el tratamiento de la tuberculosis, pero vehiculizándolos mediante nanopartículas, con el objetivo de disminuir la concentración de fármaco utilizado, pero aumentar su eficacia al liberarse de forma precisa en el sitio de infección, allí donde se localiza el bacilo de la tuberculosis. Estos estudios están en fase in vitro pero hemos obtenido resultados interesantes que pretendemos trasladar a modelos in vivo. No menos importante es la inclusión de antiiinflamatorios como adyuvantes de la terapia antituberculosis, representará un hito muy importante en el tratamiento de la enfermedad.

-En 2006 la Stop TB Partnership puso en marcha el Plan global para detener la tuberculosis 2006-2015, ¿qué balance haría de esta década de trabajo en esa dirección?

La Stop TB Partnership ha lanzado varios planes globales durante las últimas décadas, tal vez el más conocido es el plan 2006-2015, que fue presentado en Davos (Suiza) durante las sesiones del Foro Económico Mundial. Estos planes están en línea con otras propuestas como los Millennium Development Goals, etc. El balance es positivo porque se ha conseguido frenar el aumento de la incidencia de la tuberculosis e incluso la incidencia y la mortalidad han empezado a disminuir a nivel global; sin embargo, esta disminución no lleva el ritmo necesario para poder asegurar un control efectivo de la tuberculosis en los próximos años, lo que pone en peligro los objetivos marcados para los años 2030 y 2050. Se ha mejorado de modo notable en algunos aspectos como el número de tratamientos y en la vigilancia epidemiológica. Como es lógico, la conclusión es que hace falta una política mucho más decidida contra la tuberculosis, y por supuesto, aumentar los recursos disponibles, tanto en investigación básica como en medidas de control, sobre todo en los países de alta incidencia.

-Muchísimas gracias por esta perspectiva sobre la investigación en tuberculosis.

-De nada. Me gustaría también mostrar mi agradecimientos a los investigadores Carlos Martín, Sofía Samper, José Domínguez, y Pere-Joan Cardona, por su valiosa contribución y ayuda al proporcionarme datos y las últimas novedades de los proyectos en los que participan.