Un equipo del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (Centro Mixto CSIC/UAM) que pertenece al CIBERDEM, en colaboración con la división de enfermedades metabólicas y cardiovasculares de Medimmune, la organización de investigación y desarrollo de productos biológicos de AstraZeneca, ha realizado un estudio preclínico que ha revelado la eficacia terapéutica del péptido G49, un agonista dual de los receptores de GLP-1 y glucagón en dos modelos de enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) en ratón: un modelo de esteatosis hepática y un modelo de esteatohepatitis no alcohólica. La investigación, que aparece publicada en Hepatology, se centra en un exhaustivo análisis de los efectos del tratamiento con G49 en condiciones de EHGNA y tras realizar una hepatectomía parcial.
Ángela Martínez Valverde, jefa de grupo del CIBERDEM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC), dirige esta investigación que cuenta con la participación de M. Pilar Valdecantos, Virginia Pardo, Laura Ruiz y Ana I. Arroba, de su laboratorio. En este trabajo también ha colaborado Carmelo García Monzón, jefe de grupo del CIBEREHD, así como investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa, la Universidad San Pablo CEU, la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Colima (Mexico).
La EHGNA es actualmente la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica y comienza con una esteatosis simple asociada a una resistencia a la insulina en las células hepáticas, pero que en un porcentaje del 15-20% de los pacientes progresa a un estado de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) caracterizado por una persistente esteatosis acompañada por una severa inflamación y daño en los hepatocitos que, de no ser tratada, avanza hacia estados de fibrosis, cirrosis y finalmente a carcinoma hepatocelular. La cirrosis debida a la EHNA es una razón cada vez más frecuente de trasplante hepático.
El tratamiento con G49 en modelos animales con esteatosis hepática y EHNA mejoraba dichas patologías disminuyendo la acumulación de lípidos en los hepatocitos, la inflamación, el estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis a la vez que aumentaba la biogénesis mitocondrial. El análisis genómico y metabolómico en muestras de hígado reveló que el tratamiento con G49 producía adaptaciones en el metabolismo de la glucosa aumentando los depósitos intrahepáticos de glucógeno a la vez que disminuía la utilización de la glucosa en los hepatocitos vía ciclo de las pentosas fosfato y ciclo de Krebs. Tras una hepatectomía parcial en modelos animales con hígado graso o EHNA, el tratamiento con G49 aumentó la supervivencia tras la hepatectomía, la capacidad proliferativa del hígado mediante el proceso de “primming” y la masa de hígado regenerado. De igual manera, los marcadores de esteatosis y EHNA permanecieron bajos durante el proceso regenerativo del hígado. Además, el tratamiento con G49 durante la regeneración hepática redirigió el metabolismo de la glucosa permitiendo la utilización de los depósitos intrahepáticos de glucógeno mediante la ruta de las pentosas fosfato y el ciclo de Krebs, facilitando así las adaptaciones metabólicas del hígado durante el proceso regenerativo.
Por tanto, los resultados de este trabajo sugieren que la terapia con agonistas duales de los receptores de GLP-1 y glucagón, además de ser eficaces frente a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2, representan una nueva posible estrategia terapéutica para pacientes con EHGNA y particularmente para aquellos que requieran una resección hepática.
Artículo de referencia
A novel glucagon-like peptide 1/glucagon receptor dual agonist improves steatohepatitis and liver regeneration in mice. Valdecantos MP, Pardo V, Ruiz L, Castro-Sánchez L, Lanzón B, Fernández-Millán E, García-Monzón C, Arroba AI, González-Rodríguez Á, Escrivá F, Carmen Á, Rupérez FJ, Barbas C, Konkar A, Naylor J, Hornigold D, Dos Santos A, Bednarek M, Grimsby J, Rondinone CM, Valverde ÁM. Hepatology. 2016 Nov 23. doi: 10.1002/hep.28962.
