Primero, demostraron que las hormonas tiroideas modulan el metabolismo de las grasas en el hipotálamo. Después relacionaron el consumo de nicotina con la pérdida de masa corporal, a través de la proteína AMPK. Meses después, que una proteína –denominada BMP8B– juega un papel fundamental en la termogénesis, forma en que la grasa parda quema los lípidos. Luego estudiaron la relación entre diabetes tipo 2 y obesidad y descubrieron el mecanismo mediante el cual los estrógenos –concretamente, el estradiol- regulan el peso corporal. Este largo recorrido en la comprensión de la obesidad alcanza ahora un nuevo escalón con el descubrimiento de un nuevo mecanismo molecular que afecta al aumento de peso y a la aparición de diabetes, de la mano de investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red-Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBERobn), dependiente del Instituto de Salud Carlos III, liderados por el Dr. Miguel López, profesor de la Universidad de Santiago de Compostela (USC).
La revista Cell Reports publica en su edición de octubre el artículo Central Ceramide-Induced Hypothalamic Lipotoxicity and ER Stress Regulate Energy Balance (http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(14)00733-5).
El descubrimiento tiene como protagonistas a las ceramidas, una familia de lípidos que forma parte de las membranas celulares y que también están implicadas en procesos de señalización celular. El equipo del Dr. Miguel López ha demostrado que estos lípidos pueden afectar a ciertas áreas del hipotálamo interfiriendo en los mecanismos que regulan la actividad del tejido adiposo pardo, también conocido como grasa parda o “grasa buena”, aquella que no almacena lípidos (al contrario que la grasa blanca) sino que los “quema” para obtener energía que a su vez se disipa en forma de calor (proceso de termogénesis). La acción de las ceramidas, según han observado los investigadores del estudio, disminuye esta capacidad para quemar grasa lo que, también conlleva la disminución del gasto calórico, incremento de la masa corporal y dificulta la quema de calorías y la producción de calor corporal.
Manipulación genética
Como explica el Dr. Miguel López, el efecto de las ceramidas sobre el hipotálamo provoca que el tejido adiposo pardo se “desconecte, quemando menos grasas y promoviendo el aumento de peso y aparición de diabetes” sin que se haya producido, por el contrario, un aumento de la ingesta de alimentos. Frente a esta situación, el mismo equipo ha conseguido revertir el mecanismo por medio de la manipulación genética de una proteína implicada en el proceso.
El resultado: las ratas tratadas consiguieron adelgazar sin tener que comer menos, “únicamente quemando más grasa en el tejido adiposo pardo, además de conseguir corregir su diabetes”. En opinión del Dr. López, el conocimiento de la mecánica de estos procesos moleculares permitirá identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico, que actualmente están alcanzando proporciones pandémicas en las sociedades occidentalizadas”.
Diana terapéutica
Los datos registrados explican, en opinión de los investigadores, el interés que el tejido adiposo pardo despierta como posible diana terapéutica en el tratamiento de la obesidad. No obstante, “los mecanismos moleculares que regulan su funcionamiento en el cerebro no son del todo conocidos por lo que es determinante comprenderlos”, añade el Dr. López. En cualquier caso, los mecanismos descritos por los miembros del CIBERobn, investigadores también de la USC, comparten similitudes con los mecanismos de acción de otras hormonas, como las tiroideas, los estrógenos y el BMP8B, e incluso la nicotina y el liraglutide (un agonista del GLP1, actualmente utilizado en la clínica).
Hipótesis demostrada
Esta investigación está financiada por el programa Starting Grant del European Research Council. Precisamente la hipótesis central del proyecto por el que le fue concedido a Miguel López el programa Starting Grant señalaba que las ceramidas podían promover estrés de retículo endoplásmico y alterar la masa corporal y el tejido adiposo pardo. La investigación ahora presentada demuestra esta hipótesis. El proyecto también cuenta con el financiamiento de la Consellaría de Cultura, Educación e Ordenación Universitaria y del Instituto de Salud Carlos III.
