Interacción CB1R-GRP78: ¿un nuevo mecanismo regulador de la actividad neuroprotectora de los cannabinoides?.

 

Investigador Principal

Institución

Guzman Pastor, Manuel

CIBERNED, Universidad Complutense de Madrid

Ginés Padrós, Silvia

CIBERNED, Universidad de Barcelona

Fernández Ruiz, Javier

CIBERNED, Universidad Complutense de Madrid

Mengod Los Arcos, Guadalupe

CIBERNED, Instituto de Investigaciones Biomédicas IDIBAPS-CSIC, Barcelona

 

Resumen:

La comprensión de los procesos de supervivencia/muerte neuronal es esencial para la caracterización de la etiología y progresión de las enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, para el diseño de terapias racionales para su tratamiento. En este contexto, desde los inicios del CIBERNED, grupos de nuestro consorcio han estudiado colaborativamente cómo el receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1R), la principal diana de acción de los endocannabinoides y los principios activos del cannabis, produce efectos neuroprotectores en modelos preclínicos de neurodegeneración. La acción de CB1R podría conceptualmente modularse de distintas maneras, siendo una de ellas su asociación con proteínas intracelulares a través de su gran dominio citoplasmático C-terminal. Recientemente hemos purificado dicho dominio C-terminal de CB1R y hemos realizado análisis a gran escala de proteómica y doble híbrido de levadura encaminados a detectar interactores del receptor. La combinación de estas dos aproximaciones ha generado una lista de posibles proteínas interactoras, entre las cuales destaca claramente una de ellas: glucose-regulated protein 78 (GRP78/BiP/Hspa5).

Por tanto, el objetivo general de este proyecto es caracterizar en detalle la relevancia neurobiológica y neuropatológica de GRP78 como un posible interactor de CB1R. Nuestra hipótesis inicial es que CB1R, a través de su dominio C-terminal, es capaz de unirse a GRP78 de manera espaciotemporalmente selectiva; esto modula la señalización mediada por CB1R en subpoblaciones neuronales específicas; y esto, a su vez, regula la acción neuroprotectora de CB1R.  Estos estudios, que aunarán la experiencia y capacidad complementarias de los 4 grupos del consorcio, ayudarán a clarificar las características contextuales de la señalización neuronal de CB1R, lo que puede contribuir a (i) desarrollar estrategias neuroprotectoras más selectivas sobre el sistema endocannabinoide, y (ii) conocer más en profundidad los efectos no deseados de los medicamentos cannabinoides empleados en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

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