Ministerio_de_Economia_y_Competitividad
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The ALS CIBERNED Challenge: Accelerating New Drug Discovery

Investigador Principal Institución

López de Munain Arregui, Adolfo

CIBERNED, Instituto de Investigación Biodonostia, San Sebastian

Ferrer Abizanda, Isidro

CIBERNED, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, Barcelona

Fernández Ruiz, Javier

CIBERNED, Universidad Complutense de Madrid

Soriano García, Eduardo

CIBERNED, Universidad de Barcelona

  

Resumen:
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que provoca atrofia progresiva de los músculos voluntarios hasta parálisis y muerte. LA ELA es una enfermedad de origen multifactorial y multisistémico caracterizada por un rasgo patológico común: degeneración de neuronas motoras (NMs) en el sistema nervioso central (SNC). La enfermedad puede extenderse al córtex frontal y otras regiones causando degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT) y demencia. La enorme heterogeneidad en los patrones sintomatológicos, inicio anatómico, progresión, o supervivencia entre pacientes sugiere que las vías patogénicas de degeneración de NMs presentan variabilidad a nivel topográfico y fisiopatológico. Además, la involucración del córtex frontotemporal en ELA y el sistema motor en DLFT-TDP-43 conecta la ELA y la DLFT-TDP-43 dentro del espectro de proteinopatías TDP-43. Este complejo escenario podría explicar los resultados desfavorables en ensayos clínicos. Futuras líneas de investigación deberían considerar: 1) Identificar marcadores clínico-patológicos en cerebro, LCR y sangre específicos de subtipos de ELA, que permitan diseñar tratamientos individuales. 2) Identificar nuevas vías moleculares alteradas en diferentes regiones del SNC para desvelar perfiles comunes y específicos de vulnerabilidad regional. 3) Identificar vías convergentes de degeneración de MNs y córtex frontal, que permitirá generar estrategias neuroprotectoras frente a la degeneración de NMs. El presente proyecto colaborativo integra 4 grupos CIBERNED de investigación clínico/básica (Adolfo López-de-Munain, Isidro Ferrer, Eduardo Soriano y Javier Fernández-Ruiz) con el propósito de abordar estos temas candentes en el espectro ELA/DLFT-TDP-43. Los esfuerzos colaborativos se extenderán a otros grupos CIBERNED. La primera parte del proyecto creará una cohorte española de ELA mediante la unificación de varios registros individuales con la estandarización de datos clínicos y métodos de colección de muestras. Una gran cohorte de ELA proveerá la potencia suficiente para lograr los siguientes hitos: a) Identificar nuevos patrones moleculares y clínicos que categoricen diferentes subtipos de ELA. b) Identificar nuevas vías moleculares alteradas dentro del sistema motor y córtex frontal en cerebros post-mortem de ELA (y compararlas con DLFT-TDP-43). c) Descubrir nuevos biomarcadores en cerebro, LCR, sangre y músculo para diagnóstico y pronóstico. d) Elaborar un mapa fisiopatológico de la enfermedad para detectar dianas terapéuticas en potencia. Estos objetivos se lograrán mediante la ejecución de plataformas “ómicas” y aplicación de análisis computacionales integrativos en muestras de pacientes vivos y post-mortem. La segunda parte explorará nuevas estrategias neuroprotectoras dirigidas a modular la interacción entre proteinopatía TDP-43 y defectos mitocondriales como hipotética vía patogénica común de degeneración de NMs (y probablemente córtex frontal/temporal). Se analizarán tres puntos: a) Eficacia de nuevos compuestos (inhibidores de los canales Ca2+ RyR) como protectores del sistema neuromuscular de la sobrecarga citosólica de Ca2+, que es inducida por defectos mitocondriales mediados por TDP-43 patológica. b) Potencial de dianas farmacológicas del sistema endocannabinoide en los defectos mitocondriales asociados a la proteinopatía TDP-43. c) Papel de proteínas Armcx sobre la dinámica mitocondrial en relación con la patología TDP-43 como diana prometedora de neuroprotección de NMs. Ambas partes del proyecto están interconectadas y serán llevadas a cabo por el trabajo en colaboración de los cuatro grupos de la propuesta.


 

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