Ministerio_de_Economia_y_Competitividad
Ministerio_de_Economia_y_Competitividad

Alteraciones del metabolismo gluco-lipidico y desarrollo de la demencia de Alzheimer

Investigador Principal Institución

Torres Alemán, Ignacio

CIBERNED, Instituto Cajal CSIC, Madrid

Wandosell Jurado, Francisco

CIBERNED, Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" CSIC-UAM, Madrid

Camins Espuny, Antonio

CIBERNED, Universidad de Barcelona

Carro Díaz, Eva

CIBERNED, Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid

Cantero Lorente, José Luis

CIBERNED, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla

  

Resumen:
En este proyecto proponemos un estudio a realizar en paralelo a nivel clínico y experimental. La idea es trasladar lo observado en seres humanos a modelos animales con la idea de profundizar en posibles mecanismos patogénicos, más en concreto aquellos referentes a desajustes en el metabolismo gluco-lipídico. Por una parte se propone un análisis del perfil lipo-glucídico en una cohorte de personas que incluya todo el espectro de la historia natural de la demencia, desde el envejecimiento normal hasta la enfermedad de Alzheimer (EA) - pasando por las fases de deterioro cognitivo subjetivo (DCS) y leve (DCL). Se realizarán además estudios de imagen cerebral estructural (espesor cortical y volumetría) y funcional (PET de glucosa), con el objetivo de obtener posibles marcadores de imagen a los que podamos relacionar con el metabolismo periférico y que caractericen a cada uno de los estadios de la EA. Los principales biomarcadores periféricos que podamos identificar en este primer grupo se validarán en una cohorte integrada por más de 2000 individuos y se intentarán trasladar a los distintos modelos animales propuestos en el presente estudio. En modelos animales de EA se empleará una batería de herramientas genéticas y bioquímicas para explorar una posible base metabólica de la EA. En concreto, queremos examinar cómo los desajustes metabólicos asociados bien a una dieta desequilibrada (rica en grasa), bien a alteraciones del metabolismo glucídico cerebral (típico de la EA), inciden en el desarrollo de la EA. Emplearemos el modelo de ratón de EA familiar APP/PS1 como plataforma experimental básica en el que: 1) eliminaremos la quinasa JNK1 de forma global (estudios previos indican su relevancia en la señalización de insulina), o 2) los receptores de insulina o IGF-I en astrocitos (que generan profundos cambios en el metabolismo cerebral de la glucosa). Con el fin de modelar la incidencia de dietas desequilibradas en la enfermedad, combinaremos las alteraciones cerebrales presentes en el ratón APP/PS1 con las alteraciones metabólicas producidas por la exposición a una dieta rica en grasas. Utilizando este esquema general, examinaremos el papel de JNK1 (implicada en la fosforilación de los sustratos del receptor de la insulina), la influencia de la hormona ovárica estradiol (por la mayor incidencia de la EA en mujeres), y el papel de la amiloidosis –para este último estudio emplearemos al raton EMD (carente de megalina en endotelio cerebral) que desarrolla síntomas EA sin amiloidosis. Mediremos los distintos parámetros asociados a EA (amiloidosis, taupatia, hipoperfusión cerebral) y al síndrome metabólico (dislipidemia, resistencia a insulina). En un cuarto grupo experimental, determinando los mismos parámetros, analizaremos la influencia de las alteraciones del metabolismo glucídico cerebral en el desarrollo de la EA (ratones mutantes APP/PS1 carentes de IR o IGF-IR en astrocitos). Con el fin de explorar posibles mecanismos patogénicos resultantes de estas alteraciones centrales y periféricas, se analizará in vivo e in vitro los mecanismos de macroautofagia relacionados con alteraciones lipídicas y en situaciones de resistencia a insulina (generados por la dieta rica en grasas o por carencia de receptores de insulina en astrocitos), con el objetivo de determinar el papel de este proceso en el desarrollo de las alteraciones en la proteostasis asociadas a la EA.


 

Solicitamos su permiso para obtener datos estadísticos de su navegación en esta web, en cumplimiento del Real Decreto-ley 13/2012. Si continúa navegando consideramos que acepta el uso de cookies. OK | Más información