Ministerio_de_Economia_y_Competitividad
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Terapia génica dirigida a neuregulinas para el tratamiento de la degeneración de las neuronas motoras en la ELA 

Investigador Principal Institución

Xavier Navarro Acebes

Universidad Autónoma de Barcelona

José Rodríguez Álvarez

Universidad Autónoma de Barcelona

José Manuel García Verdugo

Instituto Cavanilles, Universidad de Valencia

Javier Sáez Valero

Universidad Miguel Hernández, Elche

 

Resumen:
Las enfermedades neurodegenerativas son trastornos discapacitantes y fatales caracterizados por la disfunción y pérdida de neuronas en regiones específicas del sistema nervioso central (SNC). En estas enfermedades la muerte de neuronas está asociada a varias características patoéenicas incluyendo, entre otras, la agregación de proteínas, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y los defectos sinápticos. Sin embargo, los mecanismos moleculares comunes que causan estos cambios patoéenicos en las enfermedades neurodegenerativas son poco conocidos. Entender estos mecanismos es crucial para un diseño eficiente de abordajes terapéuticos que prevengan, retrasen o inviertan la disfunción sináptica de las neuronas en estos procesos. Es importante destacar que evidencias genéticas y celulares recientes sugieren una asociación del factor neurotrófico Neuregulin 1 (Nrg1) y su receptor ErbB4 en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y en la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), entre otras enfermedades neurodegenerativas. Por tanto, mutaciones de pérdida de función del receptor Nrg1 ErbB4, están asociadas con un inicio tardío de ELA como enfermedad autosómica dominante. La expresión del Nrg1 se reduce tanto en pacientes con ELA como en ratones transgénicos SOD1G93A. Además, un Nrg1 activo requiere un procesamiento secuencial por α-secretasa (proteínas ADAM) o β-secretasa (BACE1) y presenilina (PS) / γ-secretasa, y de las proteasas involucradas en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, el papel patogénico de Nrg1 y su procesamiento en la supervivencia de las neuronas motoras no es bien conocido. Nuestra hipótesis es que la señalización del Nrg1/ErbB4 podría ser un mecanismo patogénico molecular subyacente en la neurodegeneración molecular. Por consiguiente, la señalización del Nrg1/ErbB puede representar un nuevo abordaje terapéutico para la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas. Para investigar el papel de Nrg1/ErbB en la disfunción y pérdida de las neuronas motoras en la patogénesis de la ELA, proponemos examinar la señalización del Nrg1/ErbB y su modulación terapéutica en un modelo de ratón mutante con ELA, albergando una mutación puntual en el gen Sod1 que conduce a la degeneración de las neuronas motoras, y a un fenotipo que imita la presentaciónclínica habitual de ELA, tanto esporádica como hereditaria.
 

Con este fin, este proyecto tiene la intención de reunir a 4 grupos ya establecidos y con experiencia en el estudio de la neurodegeneracion, para evaluar nuevas terapias avanzadas en el tratamiento de la ELA. Proponemos los siguientes objetivos específicos:

  1. Caracterizar la expresión y procesamiento de las isoformas de NRG1 y receptores ErbB en la médula espinal y en los músculos de los ratones ELA SOD1G93A y en muestras de pacientes con ELA.
  2. Investigar el papel de Nrg1/ErbB en la degeneración neuronal y en la neuroinflamación, y las posibles vías de señalización celular implicadas.
  3. Evaluar estrategias de terapia génica para la modulación de la expresión de isoformas de NRG1 para aumentar el mantenimiento de la unión neuromuscular y la resistencia de las neuronas motoras, y por lo tanto mejorar la función motora y supervivencia de ratones ELA SOD1G93A .
  4. Evaluar los efectos de las modificaciones del NRG1 en el mantenimiento y formación de sinapsis en las neuronas corticales y espinales, así como el mantenimiento (o restauración) de las uniones neuromusculares en el modelo de ELA en ratón.
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