Ministerio_de_Economia_y_Competitividad
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Potencial patológico de los astrocitos: una nueva perspectiva en la enfermedad de Alzheimer

Investigador Principal Institución

 Joan X. Comella Carnice

CIBERNED, Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona

Javier Vitorica Ferrández

CIBERNED, Universidad de Sevilla

Antonia Gutierrez Pérez

CIBERNED, Universidad de Málaga

 Carlos Vicario Abejón

CIBERNED, Instituto Cajal CSIC, Madrid

Rosario Moratalla Villalba

CIBERNED, Instituto Cajal CSIC, Madrid

 

El presente proyecto, continuación del anterior proyecto colaborativo en que caracterizamos las propiedades emergentes de la interacción glía/neuronas, pretende caracterizar las funciones de los astrocitos en la enfermedad de Alzheimer. Aunque los astrocitos tienen numerosas funciones bien descritas relacionadas con el soporte trófico, homeostasis redox, eliminación de moléculas tóxicas, producción de citoquinas, vascularización, remodelación de la matriz extracelular y control de la actividad sináptica, se desconoce su papel específico en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Está bien caracterizado que los astrocitos se activan y acumulan alrededor de las placas de b-amiloide, pero no se conocen en detalle los cambios en sus patrones de expresión génica ni cómo los factores que secretan contribuyen al desarrollo de la patología.

En este proyecto proponemos estudiar por una parte las características intrínsecas de los astrocitos de pacientes de Alzheimer, es decir, en qué se diferencian molecularmente de los astrocitos de individuos sanos, y por otra cómo estos astrocitos activados de individuos con la enfermedad pueden estar afectando o modulando la actividad de los otros tipos celulares del cerebro, particularmente las neuronas.

Para este fin emplearemos diversos modelos celulares y animales que hemos desarrollado en nuestros laboratorios en el transcurso del último proyecto colaborativo, particularmente células iPS derivadas de fibroblastos de pacientes diferenciadas a astrocitos (o neuronas), que llevarán la huella genética de los donantes, y diversos modelos transgénicos, como el transgénico sobreexpresor de FAIM-L, y los diversos modelos clásicos de enfermedad de Alzheimer con los que lo podemos cruzar (APP/PS1, 3xTg, etc).

Para caracterizar la activación astrocitaria per se (objetivo 1), emplearemos los astrocitos obtenidos de iPS de pacientes, que desarrollamos en el proyecto colaborativo anterior. Prestaremos especial atención al genotipo ApoE de los astrocitos, y caracterizaremos sus patrones de expresión por arrays o RNA-seq tras activación por b-amiloide o tau.

Por otra parte, se determinarán las causas de la hiperactivación astrocitaria y sus consecuencias patológicas sobre otras células (objetivo 2), utilizando diversos modelos animales donde se manipulará la respuesta glial (disminución/disfunción microglial) para mimetizar lo que ocurre en pacientes.

Un componente esencial de las enfermedades neurodegenerativas es además la pérdida neuronal. En el anterior proyecto colaborativo hemos demostrado una correlación entre los niveles de un antagonista de receptores de muerte específico de neuronas, FAIM-L, y el grado de desarrollo de la enfermedad. Por tanto, FAIM-L se postula como una posible diana terapéutica para detener o ralentizar la neurodegeneración. Sin embargo, no se conoce si la activación astrocitaria puede estar modulando los niveles de FAIM-L, y por tanto si esta activación podría jugar algún papel en esta pérdida de protección frente a la muerte neuronal.

 

 

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