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Inicio y progresión de la enfermedad de Parkinson: papel de la activación glial

Investigador Principal Institución

Mª Cruz Rodríguez Oroz

Instituto de Investigación Biodonostia, San Sebastián

Carlos Matute Almau

Universidad del País Vasco, Bilbao

José A. Obeso Inchausti

Fundación Hospital de Madrid

Manuel Rodríguez Díaz

Universidad de La Laguna, Tenerife

 

Resumen:
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra compacta (SNc) y presencia de inclusiones citoplasmáticas que contienen agregados de alfa-sinucleina (a-sin). En la mayoría de los casos es esporádica, pero en un 5-10% existe una causa genética, siendo las mutaciones en el gen LRRK2 la más frecuente. Estudios de GWAS apuntan a un papel relevante de este gen en la EP esporádica. Los primeros signos motores de la EP aparecen cuando la pérdida dopaminérgica es alrededor del 40-60%, indicando que la neurodegeneración precede al diagnóstico en varios años. De hecho, portadores asintomáticos de mutaciones en LRRK2 tienen depleción dopaminérgica años antes del diagnóstico de EP.

Diversos mecanismos han sido implicados en la etiopatogenia y progresión de la EP entre los que la neuroinflamación y activación glial han cobrado gran relevancia. Estudios en pacientes con EP avanzada y en modelos animales con lesión dopaminérgica aguda y grave (rata 6-OHDA y mono MPTP) muestran numerosas evidencias de una activación de microglía y astrocitos y niveles altos de citocinas proinflamatorias (CPI) en la SNc y estriado que se asocian a muerte dopaminérgica. Sin embargo, el astrocito puede tener también un papel protector neuronal a través de diversos mecanismos. Por otra parte, se ha hipotetizado que mutaciones en LRRK2 se asocian con un estado proinflamatorio en células microgliales. Así, los datos existentes muestran una gran interacción entre inflamación y muerte dopaminérgica, aunque ni los estudios humanos ni los modelos animales empleados hasta este momento permiten dilucidar el papel de microglía y astrocitos en la EP (iniciación/progreso o consecuencia de la muerte dopaminérgica) ni es conocido si mutaciones causantes de EP inducen cambios pro-inflamatorios que puedan conducir a la degeneración dopaminérgica. En este trabajo pretendemos aclarar el papel que tienen los astrocitos y la microglia en la EP a través de diversos abordajes complementarios. Para ello analizaremos la relación entre células gliales, el proceso de neuroinflamación y la muerte neuronal dopaminérgica en relación a la EP esporádica y por mutación en la LRRK2. Se realizarán estudios en cultivos celulares derivados de pacientes con y sin mutación LRRK2, portadores asintomáticos de la mutación y estudios in vivo en modelos animales de lesión nigro-estriatal progresiva así como en pacientes y portadores asintomáticos. En concreto, se generarán y caracterizarán astrocitos (Ast) diferenciados de células inducidas pluripotentes (iPS) derivadas de fibroblastos de pacientes con EP esporádica y mutaciónes-LRRK2 y en portadores asintomáticos de estas mutaciones. Se estudiará in vivo la supervivencia, proliferación, diferenciación y migración de Ast-iPS implantados en el estriado de ratas intactas y con denervación dopaminérgica para conocer su papel en el inicio y progresión de la muerte dopaminérgica. Se definirá in vivo la relación temporal entre lesión nigro-estriatal y activación microgrial mediante PET en el modelo de sobreexpresión de a-sin humana mutada A53T en rata y por intoxicación progresiva con MPTP en mono. Además, se validará clínicamente en portadores asintomáticos de mutación-LRRK-2 y en pacientes con EP esporádica inicial, la relación entre denervación dopaminérgica estriatal y presencia de cambios inflamatorios mediante PET.

Objetivo general

Estudiar la relación entre las células gliales, el proceso de neuroinflamación y la muerte neuronal dopaminérgica en relación a la EP esporádica y por mutación en la LRRK2, mediante estudios en cultivos celulares derivados de pacientes con y sin mutación, portadores asintomáticos de la mutación y en estudios in vivo en modelos animales de lesión dopaminérgica progresiva y en pacientes.

Objetivos específicos:

  1. Generación y caracterización de astrocitos (Ast) diferenciados de células inducidas pluripotentes (iPS), derivadas de fibroblastos de pacientes con EP esporádica y con mutación LRRK2 y portadores asintomáticos de esta mutación.
  2. Estudiar in vivo la supervivencia, proliferación, diferenciación y migración de los astrocitos derivados de iPS (Ast-iPS) implantados en estriado de rata intacta y tras denervación dopaminergica para conocer su papel en el inicio y progresión de la degeneración nigro-estriatal.
  3. Definir in vivo la relación temporal entre lesión nigro-estriatal y activación microgrial mediante PET ([11C]DTBZ y [11C]PK11195) por sobreexpresión de a-sin A53T (rata) y por intoxicación progresiva con MPTP(mono).
  4. En portadores asintomáticos de mutación LRRK-2 y en pacientes con EP esporádica inicial, se analizara la relación entre denervación dopaminérgica estriatal y presencia de cambios inflamatorios mediante PET ([18F]DOPA y ([11C]PK11195).

 

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