La dinámica mitocondrial y mitofagia como dianas terapéuticas en las Enfermedades de Parkinson y Huntington

Investigador Principal Institución

Soriano García, Eduardo

CIBERNED, Universidad de Barcelona

Vila Bover, Miquel

CIBERNED, Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona

Trullás Oliva, Ramón

CIBERNED, IDIBAPS-CSIC , Barcelona

Alberch Vié, Jordi

CIBERNED, Universidad de Barcelona

Tolosa Sarró, Eduardo

CIBERNED, Hospital Clinic de Barcelona

 

La disfunción mitocondrial es un proceso clave en la patogénesis de numerosas enfermedades neurodegenerativas, en particular en la enfermedad de Parkinson (EP) y Enfermedad de Huntington (EH). Además de alteraciones mitocondriales relacionadas con la respiración celular y la producción de ATP, la homeostasis del calcio y el estrés oxidativo, estudios recientes sugieren un segundo tipo de alteraciones mitocondriales que convergen en dos procesos esenciales para la fisiología y viabilidad neuronal: el transporte y dinámica mitocondrial y el reciclaje de mitocondrias por mitofagia. Aunque conocemos algunos de los genes que participan en estos procesos, los mecanismos exactos que regulan la dinámica mitocondrial y mitofagia en neuronas, así como su implicación en la patogénesis de la EP y EH -especialmente en estadios tempranos-, son desconocidos.

El objetivo de este proyecto fue diseccionar el papel de proteínas mitocondriales identificadas recientemente por los grupos de este Consorcio como reguladores de los procesos de dinámica mitocondrial y mitofagia (la familia Armcx/Armc10, Pentraxina1/NP1 y HTT) y en la patogénesis de la EP y EH. En segundo lugar, determinaremos su potencial utilidad terapéutica en el tratamiento de estas enfermedades.

Para ello, se plantearon 3 objetivos concretos:

  • Diseccionar los mecanismos moleculares mediante los que los genes Armcx/Armc10, NP1 y HTT regulan dinámica mitocondrial y mitofagia.
  • Caracterizar las alteraciones patogénicas en dinámica mitocondrial y mitofagia en la EP y EH (tanto en cerebros de enfermos como en modelos celulares de enfermedad, incluyendo fibroblastos y neuronas diferenciadas a partir de iPSCs de pacientes) y su relación con los genes indicados.
  • Investigar si la manipulación de la expresión de estos genes es capaz de revertir los déficits mitocondriales asociados a la EP y EH y restaurar la función/viabilidad neuronal, tanto in vitro (fibroblastos y neuronas derivadas de pacientes -iPSCs) como en modelos experimentales in vivo.

Los resultados de este proyecto ayudaran a descifrar el papel de las alteraciones de la dinámica mitocondrial y mitofagia en la patogénesis de la EP y EH y servirán para evaluar si los genes Armcx/Armc10, NP1 y HTT pueden representar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de estas enfermedades.

 

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