Ministerio_de_Economia_y_Competitividad
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Identificación y caracterización molecular de subpoblaciones de receptores cannabinoides en poliglutaminopatías

Investigador Principal Institución

Guzmán Pastor, Manuel

CIBERNED, Universidad Complutense de Madrid

Fernández Ruiz, Javier

CIBERNED, Universidad Complutense de Madrid

McCormick, Peter Joseph

CIBERNED, Universidad de Barcelona

Mena Gómez, Mª Angeles

CIBERNED, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid

 

La comprensión de los procesos de supervivencia neuronal es esencial para la caracterización de la etiología y progresión de las enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, para el diseño de terapias racionales para su tratamiento. En este contexto, durante los últimos años los 4 grupos del consorcio han estudiado cómo el sistema cannabinoide modula estos procesos, así como cuál puede ser la validez terapéutica de los receptores cannabinoides como dianas neurofarmacológicas. En concreto, el receptor CB1 cannabinoide es el receptor metabotrópico más abundante del cerebro de los mamíferos y, específicamente, se expresa en muy altos niveles en los ganglios basales y en el cerebelo, donde desempeña un papel esencial en el control de la actividad y la coordinación motoras, respectivamente. Se ha descrito que la expresión del receptor CB1 disminuye en los ganglios basales de pacientes y modelos animales de la enfermedad de Huntington (EH), la enfermedad neurodegenerativa más estudiada de entre todas las causadas por expansión de tripletes. Aunque se han realizado estudios detallados sobre el papel protector de los receptores cannabinoides en modelos de la EH, todavía no conocemos qué subpoblaciones precisas de receptores cannabinoides están implicadas en los efectos neuroprotectores. La existencia de subpoblaciones para el receptor CB1 se ha sugerido recientemente a través del descubrimiento de que este receptor posee distinta eficacia para señalizar según su localización en terminales glutamatérgicas o GABAérgicas y de que, en células transfectadas o en tejidos ex vivo, puede formar heterómeros con otros receptores metabotrópicos. Por ello, el objetivo global de este proyecto es identificar y caracterizar molecularmente las subpoblaciones de receptores cannabinoides (CB1 y heterómeros CB1-receptores de adenosina o CB1-otros receptores de cannabinoides) y su potencial como nuevas dianas para inducir neuroprotección en poliglutaminopatías.

Este objetivo global puede desglosarse en los siguientes objetivos específicos:

  • Estudiar la expresión diferencial de heterómeros del receptor CB1 y su papel neuroprotector en terminales GABAérgicas y glutamatérgicas.
  • Estudiar el papel neuroprotector del receptor CB1 y de los heterómeros del receptor CB1 en modelos murinos de dos poliglutaminopatías (EH y SCA3) y en animales en los que se induce la activación selectiva de poblaciones neuronales con la técnica farmacogenética de Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD).
  • Estudiar las posibles alteraciones en la expresión de receptores CB1 y heterómeros de CB1 en tejido cerebral post-mortem procedente de pacientes de dos poliglutaminopatías (EH y SCA3).

Estos estudios, que aunarán la experiencia y capacidad complementarias de los 4 grupos del consorcio, ayudarán a clarificar las bases moleculares y la posible relevancia clínica de dos cuestiones importantes: (i) si las alteraciones del sistema cannabinoide están implicadas en la patogénesis de las enfermedades de poliglutamina, y (ii) si la estimulación de la señalización cannabinoide fomenta la neuroprotección y por ello retrasa el inicio y/o atenúa la progresión de dichas enfermedades.

 

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