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El factor de transcripción Nrf2 como nueva diana terapéutica para la enfermedad de Parkinson.

Investigador Principal Institución

Antonio Cuadrado

Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols" CSIC-UAM, Madrid

Isabel Fariñas Gómez

Departamento de Biología Celular, Universidad de Valencia

María Trinidad Herrero Ezquerro

Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia

José Manuel Fuentes Rodriguez

Dpto. Bioquímica. E.U. Enfermería. Universidad Extremadura. Cáceres

Jordi Pérez Tur

Unidad de Genética Molecular. Instituto de Medicina de Valencia- CSIC.

 

Resumen:
El estrés oxidativo es una característica invariable de la enfermedad de Parkinson (EP) idiopática y posiblemente participa en el desarrollo de sus manifestaciones anatomopatológicas. En este proyecto se está realizando un estudio multidisciplinario con un enfoque traslacional básico-clínico entorno a una nueva diana molecular, el factor de transcripción Nrf2 (NF-E2 related factor 2). Esta proteína regula la expresión de más de 100 genes implicados en destoxificación y defensa antioxidante. Entre estos genes destacan los que codifican para hemo oxigenasa-1 (HO-1), NAD(P)H quinona oxidorreductasa (NQO1) y enzimas implicadas en la síntesis y utilización de glutatión (glutatión-S transferasa, γ-glutamyl-cysteina ligasa, glutatión peroxidasa, etc). La caracterización del papel que juega Nrf2, guardián de la homeostasis redox celular, en la progresión de la EP es actualmente un aspecto muy poco explorado y sin embargo de gran trascendencia por suponer una nueva diana terapéutica para frenar la progresión de esta enfermedad.

Por tratarse de un estudio multidisciplinario y traslacional, con objetivos básicos y clínicos la metodología empleada abarca técnicas moleculares de diagnostico genético en muestras humanas de DNA, caracterización bioquímica y molecular, cultivos celulares, varios modelos animales de EP y de discinesias en ratón y primates no humanos (Macaca fascicularis), estudios anatomopatológicos en biopsias postmortem de pacientes, técnicas analíticas de bioquímica en sangre de voluntarios sanos y pacientes de EP, seguimiento clínico y de imagen, etc. Los animales incluyen tanto cepas de ratones mutantes nulos (para Nrf2, α-SYN o ATG-5) o transgénicos de sobre-expresión (TH-hu-α-Syn) como ratones y monos tratados con fármacos parkinsonizantes o reguladores de la respuesta oxidativa. A nivel farmacológico destaca, en los estudios básicos, la utilización del sulforafano, y, en los clínicos, los extractos de brócoli enriquecidos en sulforafano y altamente estandarizados y aprobados para ensayo clínico. Esta riqueza metodológica es consecuencia de la unión de las capacidades de todos los grupos que integran este proyecto.

En sus aspectos traslacionales, este proyecto permitirá determinar la utilidad del isotiocianato sulforafano (SFN) como activador de Nrf2 en humanos y establecer si Nrf2 es una nueva diana terapéutica para la EP en pacientes en sus primeras etapas de diagnóstico. Por otra parte, esperamos describir los cambios de expresión en Nrf2 y sus genes diana a partir de biopsias de pacientes y monos parkinsonizados y la posible asociación con polimorfismos genéticos (SNPs). Muy relevante para las estrategias terapéuticas actuales basadas en reemplazamiento de dopamina, determinaremos el posible valor terapéutico de activadores de Nrf2 en la modulación o prevención de discinesias en modelos animales preclínicos de EP. Aspectos completamente nuevos y de gran interés a nivel básico son: caracterizar la función de Nrf2 y su regulación por terminales aferentes dopaminérgicas en neurogénesis y su papel regulador de la autofagia.

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