El Programa de Investigación 1 del CIBERDEM se centra en el estudio de la epidemiología de la diabetes mellitus; la genética, epigenética y los factores medioambientales relacionados con esta patología, y los mecanismos moleculares asociados a la aparición y progresión de las complicaciones crónicas de la diabetes. Además, en el marco de este programa, se abordan también los aspectos nutricionales y de estilo vida que influyen en el desarrollo y prevención de la diabetes. Su coordinadora, Ángela Martínez Valverde, repasa en esta entrevista las líneas en las que trabajan actualmente los 11 grupos adscritos, así como sus principales logros.
- ¿Cuáles son las prioridades de investigación del Programa?
- En el Plan de Acción para el presente año hemos centrado nuestras investigaciones en diferentes aspectos. En primer lugar, realizar el estudio [email protected] II de incidencia de diabetes tipo 2 en España y factores de riesgo asociados. En segundo lugar, en relación a los estudios genéticos y epigenéticos, proponemos identificar nuevas mutaciones en la diabetes monogénica, así como determinantes genéticos comunes del metabolismo de la metionina y su relación con diabetes. Como tercer tema, identificar microRNAs implicados en diabetes y sus complicaciones. Por otra parte, vamos a profundizar en las bases moleculares y biológicas de las complicaciones asociadas a diabetes, con especial énfasis en retinopatía, aterosclerosis, NAFLD y enfermedad neurodegenerativa. Además, se están realizando diversos ensayos clínicos entre los que destacan uno para el tratamiento de la retinopatía diabética y otro en relación con la prevención primaria en diabetes tipo 1. Finalmente, estudiaremos el efecto del ejercicio sobre las respuestas metabólicas y moleculares en la diabetes.
- Durante el 2015 se ha puesto en marcha el trabajo de campo de la segunda parte del estudio [email protected], ¿cuándo podremos contar con nuevos resultados nuevos del [email protected] II?
- En el congreso de la SED (Sociedad Española de Diabetes) del pasado mes de abril ya tuvimos la oportunidad de comunicar resultados muy preliminares acerca de los primeros 500 sujetos re-evaluados. Ahora sabemos que el estudio de incidencia es factible, ya que conseguimos localizar a más del 90% de los sujetos estudiados y, no hay diferencias basales entre las personas que han participado y las que no. Está previsto que el estudio de campo finalice en el año 2017, con lo que los resultados definitivos se podrán presentar en 2018.
- ¿Qué datos permitirá obtener esta segunda parte del estudio y novedades arrojará con respecto a la primera parte?
- Los principales datos serán las incidencias poblacionales de diabetes tipo 2, obesidad y síndrome metabólico junto con los factores de riesgo asociados, incluyendo hábitos alimentarios y de actividad física. El estudio nos permitirá definir perfiles y escalas de riesgo para la población general que tendrán una gran utilidad en la práctica clínica, ya que permitirá seleccionar a las personas con mayor riesgo de desarrollar estas patologías y aplicar programas de prevención a menos personas, pero mejor dirigidos. Una de las principales novedades es la evaluación de la salud oral como factor de riesgo de enfermedades metabólicas. En la reevaluación vamos a utilizar también la HbA1c como criterio diagnóstico. Esto nos va a permitir comparar las características de las diferentes formas de definir la diabetes. Por otra parte, este estudio va a utilizar las muestras obtenidas hace 8 años para ensayar una gran variedad de biomarcadores (bioquímicos, genéticos, epigenéticos) en un empeño por encontrar nuevas herramientas predictoras de enfermedad.
- ¿Qué importancia tiene un estudio como [email protected] II para el abordaje de la diabetes en nuestro país?
- Conocer la magnitud del problema es el primer paso para su abordaje. La diabetes tipo 2 es tan prevalente que se está convirtiendo en un problema de salud pública. Conocer las tasas de incidencia, y, sobre todo, los principales factores de riesgo asociados a esa incidencia en nuestra población, son una herramienta esencial para idear programas de prevención a gran escala, y para insistir en el tratamiento de aquellos factores que sean más importantes en el desarrollo de la enfermedad.
-El Informe Mundial sobre la Diabetes publicado por la OMS cifra la prevalencia de la diabetes en el 8,5% de la población mundial, sin embargo, en España, el informe habla de un 13,8% de la población adulta afectada por diabetes tipo II, ¿hay una mayor incidencia de la diabetes en España en comparación con los países de nuestro entorno?
En España, se estima una prevalencia del 13.8% sumando la diabetes conocida (diagnosticada) y la desconocida, que hemos identificado por SOG. La prevalencia de diabetes diagnosticada es del 7.8%. En cuanto a una mayor prevalencia que en nuestro entorno, puede que sí, aunque es difícil asegurarlo. Dentro de nuestro país hay algunas diferencias notables entre regiones, sin embargo, las cifras globales son similares a las encontradas en Portugal en un estudio también nacional, y coetáneo del nuestro. El problema de comparar las cifras entre países es que están basadas en estudios realizados con diferentes metodologías: a veces sólo se contabiliza la diabetes clínica, la que va al médico, a veces se basan en resultados de glucemia en ayunas únicamente. Nosotros hemos realizado el diagnóstico por medio de sobrecarga oral de glucosa en la mayor parte de los sujetos, esto nos va a dar cifras algo más elevadas que otros estudios, pero también más reales.
- En cuanto a la línea de investigación sobre genética, epigenética y factores ambientales en el desarrollo de la diabetes y sus complicaciones; ¿cuáles han sido los principales avances en la investigación en este campo en el marco del CIBERDEM?
- La línea de investigación abierta en este campo, en colaboración con el Dr. José Manuel Soria del Institut de Recerca de l'Hospital Santa Creu i Sant Pau, consiste en buscar determinantes genéticos de la vía de la metionina que pudieran ser causa de enfermedad cardiovascular (hay antecedentes muy evidentes en el caso de la homocisteína, pero no respecto a otros metabolitos de esta vía metabólica). Para ello se han medido por HPLC-espectrometría de masas las concentraciones de homocisteína, metionina, S-adenosilhomocisteína, S-adenosilmetionina y cisteína en 935 personas correspondientes a 35 familias extensas, en los que se ha recogido información clínica detallada y se ha realizado un GWAS (Genome Wide Association Study) de 1 millón de SNPs (analizando 9 millones de SNPs después de la imputación con el proyecto 1,000 Genomes). En estos momentos también se dispone de un GWE (Genome Wide Expression, con datos de expresión de todos los genes del genoma) que está en fase de análisis. Los resultados preliminares del GWAS indican que existen variantes genéticas que controlan algunos de estos metabolitos y, a la vez, influencian el desarrollo de algunos tipos de enfermedades cardiovasculares. Se está pendiente del resultado de estudios de transcriptonómica (GWE) para publicar los resultados.
Se han descrito previamente alteraciones de algunos de estos metabolitos en el contexto de la diabetes mellitus y se espera que los datos de susceptibilidad genética para el riesgo cardiovascular que se obtengan con el proyecto sean de interés para conocer mejor el origen de las complicaciones vasculares que padecen, de forma muy aumentada, los pacientes con esta enfermedad.
- Trabajan también en los mecanismos asociados a la aparición y progresión de complicaciones crónicas de la diabetes, ¿en cuáles en concreto han centrado más el foco de sus investigaciones?
-Dentro de nuestro programa se han realizado varios estudios encaminados a identificar nuevas dianas terapéuticas en la retinopatía diabética, la complicación más frecuente de la diabetes y la principal causa de ceguera en población de edad laboral de los países industrializados. Diversos grupos del CIBERDEM han formado parte del proyecto europeo EUROCONDOR, coordinado por el Prof. Rafael Simó del Instituto de Investigación Hospital Vall d’Hebron, que ha tenido como objetivo fundamental demostrar que la neurodegeneración es un elemento precoz en la patogenia de la retinopatía diabética. En el marco de este proyecto se ha realizado el primer ensayo clínico encaminado a demostrar que agentes neuroprotectores administrados en colirio son capaces de prevenir y/o retrasar la aparición y/o progresión de la retinopatía diabética. Los resultados se discutirán en la asamblea general del consorcio que se celebrará en Manchester el 22 y 23 de junio de este año.
En relación con la retinopatía diabética, también se han realizado estudios preclínicos en los cuales se ha caracterizado un modelo animal (ratón db/db) que recapitula el desarrollo de esta patología en humanos y que ha resultado muy útil para profundizar en los mecanismos que conducen a la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes, para investigar los cambios de estado de polarización de la microgía, así como para testar fármacos neuroprotectores destacando la eficacia del GLP-1 administrado en colirio para prevenir la neurodegeneración y las primeras lesiones microvasculares. En otro estudio se ha demostrado que la inhibición de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) en los fotoreceptores y en explantes de retinas confiere protección frente a la acción de las citoquinas proinflamatorias de manera que se mantiene activa la señalización de supervivencia mediada por el IGF-IR, reduciéndose la gliosis reactiva. Este trabajo identifica a PTP1B como una nueva diana terapéutica frente a la neuroinflamación que ocurre en etapas tempranas de la retinopatía diabética.
- En cuanto a la relación de la diabetes con la enfermedad de Alzheimer, ¿qué investigaciones han llevado a cabo y cuáles están siendo sus resultados?
-Existen datos epidemiológicos robustos que indican que la prevalencia de enfermedad de Alzheimer tiene una prevalencia del doble en la población con diabetes tipo 2 en comparación con la población no diabética equiparada por edad, y este aumento de prevalencia se mantiene al ajustar por factores de riesgo cardiovascular. El motivo de esta asociación reside en que tanto la diabetes tipo 2 como la enfermedad de Alzheimer comparten mecanismos patogénicos comunes tales como la resistencia a la insulina, el acúmulo de productos avanzados de la glicación, el estrés oxidativo, el depósito de amilina y la inflamación de bajo grado. En la actualidad estamos profundizando en estos mecanismos junto con otros grupos que pertenecen a otras áreas del CIBER dentro de un proyecto inter-CIBER de excelencia financiado por el Instituto de Salud Carlos III.
- ¿Hay nuevos avances en el estudio de los factores asociados a las complicaciones vasculares o cardiovasculares de la diabetes?
-En relación a las alteraciones del metabolismo lipídico en la diabetes, éstas son un mecanismo mediador de las lesiones arterioscleróticas en los pacientes con diabetes. En los últimos años, hemos aprendido que en el paciente diabético no solo se producen cambios cuantitativos en el contenido lipídico (más colesterol, más triglicéridos) sino que alteraciones cualitativas de las lipoproteínas son también de vital importancia. La misma cantidad de colesterol contenido en las LDL, pero transportado por menos partículas de mayor tamaño, es menos lesivo que transportado por muchas más partículas. Hoy sabemos que las alteraciones cualitativas del metabolismo de las lipoproteínas se gestan en el tejido adiposo resistente a la acción de la insulina. Esta situación propicia un incremento de la lipolisis del tejido adiposo. El subsecuente aumento de aporte de ácidos grasos al hígado incrementa la síntesis de VLDL que son más grandes y enriquecidas en triglicéridos. Por el intercambio lipídico en plasma mediado por CETP, las VLDL grandes condicionan unas LDL de tamaño menor empobrecidas en colesterol que serán mucho más aterógenas. Esta situación es difícil de detectar a nivel clínico y sólo disponíamos de evidencias indirectas. En la actualidad técnicas basadas en el análisis mediante NMR del suero permiten un estudio mucho más preciso de la situación metabólica de estos pacientes. El grupo de la Universidad Rovira i Virgili ha desarrollado un test avanzado de lipoproteínas basado en NMR de dos dimensiones (Liposcale). Esta técnica permite evaluar no tan solo la cantidad de colesterol o triglicéridos sino el número total de cada familia de lipoproteínas, así como su tamaño medio. La evaluación del perfil lipoproteico mediante técnicas como la mencionada ha de permitir un mejor conocimiento de uno de los factores de riesgo cardiovascular más trascendentes en el paciente con diabetes: la dislipemia aterógena.
En relación con el estudio de las complicaciones vasculares de la diabetes se están utilizando péptidos optimizados para su entrada en las células para inhibir dos vías claves de señalización intracelular, el factor nuclear Kappa B (NF-KB) y la de la vía JAK/STAT. Ambos péptidos, en estudios in vitro como in vivo, han mostrado ser potentes antiinflamatorios y anti- fibróticos. Los estudios realizados con un péptido mimético de SOCS (Suppressors of Cytokine Signaling) están protegidos por una patente en el área de la retinopatía, la nefropatía y la afectación vascular de la diabetes.
- ¿Sabemos más sobre el efecto de la inflamación crónica en el desarrollo de la diabetes?
Este aspecto se investiga principalmente en el marco del Programa 3 de CIDERdem, aunque en el programa 1 –donde estudiamos patologías asociadas al síndrome metabólico– estamos investigando el impacto de la inflamación en la progresión de la enfermedad hepática del hígado graso no alcohólico (NAFLD) desde sus etapas iniciales que cursan con una esteatosis benigna, reversible, asociada a estados de obesidad y resistencia a insulina, hacia una fase más severa de la enfermedad denominada esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en donde terapias dirigidas a reducir la inflamación están siendo evaluadas.
- El 28 de mayo se ha celebrado el día nacional de la nutrición, ¿cuán determinante es la nutrición en la prevención y el desarrollo de la diabetes, teniendo en cuenta los datos que han aportado investigaciones en este campo?
La forma de alimentarse es un determinante fundamental de la presencia de diabetes tipo 2. No solo porque un exceso de la ingesta conduce a la obesidad y ésta se relaciona con diabetes, sino que hay alimentos y nutrientes que pueden regular el metabolismo de manera que pueden influir sobre el estado de sensibilidad a la insulina, la secreción de insulina, el estado inflamatorio crónico de bajo grado, el equilibrio redox...
El estudio [email protected] ha demostrado la asociación de la dieta mediterránea y el menor riesgo metabólico, y especialmente cómo la ingesta preferente de aceite de oliva en la dieta ayuda a presentar un mejor perfil de riesgo cardiovascular, menor grado de obesidad y menor riesgo de alteraciones de la glucemia. Nuestro estudio no ha sido el único en demostrar estas asociaciones poblacionales. En este sentido, la mayor evidencia de que la dieta ayuda a prevenir la diabetes, además del riesgo cardiovascular, ha sido el estudio PREDIMED, un ensayo clínico con varios miles de sujetos con alto riesgo metabólico en el que se ha demostrado que la ingesta de aceite de oliva y frutos secos previene la aparición de diabetes tipo 2, incluso en ausencia de cambios en el peso corporal.
