Con este estudio establecen una relación causa-efecto entre obesidad y diabetes…
-Se trata de una investigación que nos ha llevado más de tres años de trabajo, y ha estado liderada por la Dra. Fernández-Veledo, codirectora del grupo. Se ha basado en una hipótesis nueva que intenta relacionar determinadas alteraciones metabólicas con los procesos que inducen los cambios que van a facilitar un ambiente propicio para el desarrollo de resistencia a la insulina y por supuesto, diabetes mellitus. En este trabajo en concreto se ha estudiado la acumulación anómala de glucógeno en los principales componentes del tejido adiposo, es decir, en los adipocitos y en los macrófagos residentes. Siempre se hace difícil identificar sin lugar a duda la causa primaria y primordial de un proceso, especialmente en el caso de la obesidad y la diabetes, sin embargo, en nuestro trabajo hemos intentado reproducir las condiciones en las que se encuentran los adipocitos en los pacientes obesos y hemos constatado que en dicha situación se produce un acumulo anómalo de glucógeno que produce un “mal funcionamiento” de este tipo celular.
-¿Qué consecuencias tiene la acumulación de glucógeno fuera de su lugar natural?
-Al igual que sucede con la acumulación de lípidos fuera del tejido adiposo (lipotoxicidad), la acumulación anómala de glucógeno en otros tejidos diferentes al músculo o hígado tiene consecuencias adversas sobre el funcionamiento celular. Este hecho ya se había descrito previamente en neuronas y células epiteliales de la retina. Nuestro trabajo demuestra que a pesar de que en condiciones normales el acúmulo de glucógeno en los adipocitos es prácticamente inapreciable, estas células presentan toda la maquinaria enzimática para sintetizar y acumular glucógeno, por lo que pensamos que de alguna manera el glucógeno en el tejido adiposo debe tener alguna función fisiológica actualmente desconocida y muy relacionada probablemente con el control del metabolismo lipídico. A pesar de que se desconoce la causa, los adipocitos de las personas obesas captan más glucosa en condiciones basales y ésta es almacenada en forma de glucógeno. Esta acumulación anómala de glucógeno afecta directamente al correcto funcionamiento del adipocito por lo que proponemos la existencia de “glucogenotoxicidad” en determinadas situaciones patológicas, entre ellas la obesidad.
-¿Qué significado tiene este hallazgo?
-El significado esencial de este hallazgo radica en el efecto que ocasiona este acumulo sobre el tejido adiposo. Su acumulación excesiva induce una serie de cambios que favorecen un ambiente propicio para el desarrollo de una serie de eventos en el tejido adiposo que se han descrito como característicos para el desarrollo de resistencia a la insulina y, más tarde, diabetes tipo 2. Al final de este proceso anómalo, el tejido adiposo se vuelve más pro-inflamatorio lo cual es un elemento fundamental en el desarrollo posterior de las alteraciones que acaban presentando los pacientes con obesidad y con diabetes tipo 2. La identificación de nuevas moléculas o, en su caso, del papel de metabolitos ya conocidos pero no identificados en tejidos diana de la acción de la insulina, como es el caso que nos ocupa, abren un campo de potenciales dianas terapéuticas orientadas a prevenir esta acumulación como posible elemento nuevo del tratamiento de la diabetes.
No obstante, creemos que lo más relevante en este caso no es tanto el potencial uso como una diana terapéutica, sino el concepto que se deduce de esta observación, en el que se propone la existencia de un mal funcionamiento de la maquinaria metabólica del tejido adiposo como elemento principal de su disfunción, anterior a la aparición de los característicos cambios observados una vez iniciado el proceso de acumulación excesiva y anómala de grasa en los adipocitos.
-¿Cómo afecta al funcionamiento de la célula grasa esta acumulación de glucógeno?
-Hemos comprobado que la acumulación anómala de glucógeno en el adipocito afecta principalmente a su función endocrina, promoviendo la secreción de citoquinas y adipoquinas proinflamatorias. Además, esta acumulación de glucógeno que observamos en el tejido adiposo de los pacientes obesos también se detecta en los macrófagos residentes en este tejido. De hecho, este acúmulo de glucógeno favorece el fenotipo de macrófagos proinflamatorios de tipo M1. Teniendo en cuenta los resultados derivados de este estudio proponemos un modelo en el cual los adipocitos de las personas obesas presentarían alterado algún sensor energético que causaría una acumulación anómala de las reservas energéticas en forma de glucógeno. Esta disfunción metabólica del adipocito sería causa primaria del ambiente pro-inflamatorio característico de la obesidad y relacionado directamente con la resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes.
-¿Podrá aplicarse este hallazgo al diseño de nuevos tratamientos a corto o medio plazo?
-Es muy difícil trasladar estos hallazgos a una acción terapéutica a corto o medio plazo. Por desgracia, el metabolismo de los distintos tejidos para una misma molécula, aún en el contexto de la misma enfermedad, puede ser muy diferente dependiendo del tipo celular. Esto hace que tratar un proceso de exceso de acumulación de una determinada molécula pueda resultar útil en un tejido pero perjudicial en otro. Por ahora, no disponemos de herramientas que puedan dirigir una acción de este tipo sólo a las células del tejido adiposo, sin afectar a otros tejidos, sobre los cuales su acción podría resultar opuesta a los efectos deseados.
No obstante, es cierto que toda investigación que aporta nuevas pistas sobre mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad abre nuevas perspectivas en la orientación y diseño de nuevos estudios que, tarde o temprano, acaban llegando a la cabecera del paciente de una forma eficaz, en este caso, para luchar contra la obesidad y la diabetes.
-¿Cuáles son los siguientes retos para la investigación que se abren a partir de este hallazgo?
-Este trabajo como ya hemos comentado abre un campo apasionante al introducir nuevos elementos entre los protagonistas de las alteraciones observadas en la obesidad y en la resistencia a la insulina. Es muy poco probable que en estas enfermedades multifactoriales haya un solo elemento responsable de la aparición de las mismas. Incluso es difícil pensar que vamos a dar con la clave de dichas patologías estudiando solo una molécula o un aspecto parcial de su patogenia, en el contexto de las mismas. Estas enfermedades son complejas en su aparición y se necesita orquestar a todo un conjunto de elementos que por sí solos no son suficientes, pero si necesario que intervengan juntos para dar lugar a la enfermedad. Cuantos más de estos elementos conozcamos, más completo estará este puzle. En este sentido nuestro trabajo contribuye a rellenar estos huecos que son imprescindibles en toda investigación.
-¿Seguirán trabajando en esta línea?
-Por supuesto. Creemos en la disfunción metabólica de los adipocitos como causa y no sólo consecuencia de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. Actualmente, nuestro laboratorio ha ampliado sus investigaciones al papel de las células madre del tejido adiposo como importantes actores celulares en el desarrollo de las comorbilidades asociadas a la obesidad. Creemos que la obesidad estaría alterando la funcionalidad de estas células no sólo como precursoras de adipocitos, sino también desde un punto de vista “inmuno-regulador”. Tenemos datos que demuestran que la obesidad inhibe la capacidad de diferenciación de estas células pero a la vez estimula sus características pro-inflamatorias. Esta disfuncionalidad se acentúa con el envejecimiento por un mecanismo que creemos podría ser también dependiente de una mayor propensión de estas células precursoras a acumular glucógeno.
