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El gran reto de entender el cerebro y sus conexiones


No se puede comprender el cerebro sin conocer los mecanismos moleculares que subyacen al funcionamiento de las sinapsis, comentan Rafael Fernández-Chacón, investigador principal de CIBERNED y del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y Josep Rizo del Centro Southwestern en la Universidad de Tejas en Dallas, en su artículo publicado en la revista de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). Esta revista ha dedicado su último número a las investigaciones sobre el cerebro bajo la coordinación de Juan Lerma del Instituto de Neurociencias de Alicante.

Parte de la dificultad de entender el cerebro es el elevadísimo número de neuronas y el aún más astronómico número de conexiones que forma entre si. Para poder hacernos una idea de estas cifras, se estima que el número de neuronas es 10 veces el número de habitantes del planeta Tierra y el número de conexiones que forman sería 10.000 veces mayor.

En las conexiones neuronales, llamadas sinapsis, se lleva a cabo la transformación de señales eléctricas en señales químicas: el evento fundamental de la comunicación neuronal.

La comunicación neuronal tiene lugar en el momento en que los neurotransmisores se liberan desde el terminal, difunden unos pocos nanómetros en el medio extracelular, se unen fielmente a los receptores del vecino terminal postsináptico y transforman la señal química en una nueva señal eléctrica.

Las sinapsis tienen un elemento de fascinación –y complejidad– añadido: son plásticas. Pueden cambiar sus propiedades con el uso, o el desuso, y transformar la comunicación neuronal en recuerdos, memoria y aprendizaje.

En los últimos 25 años se ha avanzado enormemente descifrando la composición bioquímica de los terminales nerviosos, la estructura y propiedades funcionales de moléculas clave, las cascadas de interacciones entre proteínas y la función in vivo de estas proteínas en modelos animales genéticamente modificados. El premio Nobel de Fisiología o Medicina se otorgó en el año 2013 a James Rothman, Randy Scheckman y Thomas C. Südhof por sus descubrimientos sobre la maquinaria molecular responsable de la liberación de neurotransmisores y el tráfico de vesículas en general.


Proteínas SNARE y la fusión de membranas

Las toxinas botulínica y tetánica son potentes neurotoxinas que bloquean la liberación de neurotrasmisores. Las proteínas SNARE constituyen un maquinaria mínima de fusión de membranas, aunque necesitan otros factores críticos.

Curiosamente, la toxina botulínica, Botox, se ha popularizado por su efecto eliminador de arrugas faciales, pero también tiene otros usos terapeúticos en pacientes con contracciones musculares anómalas y dolorosas.


Munc18 y Munc13 también intervienen en la fusión de membranas

La liberación de neurotransmisores además de las proteínas SNARE requiere otros factores críticos como las proteínas Munc18 y Munc13.

Uno de los modos de interacción de la proteína Munc18 se produce con la sintaxina en la conformación cerrada a modo de capuchón impidiendo que la sintaxina pase a la conformación abierta.

Munc13 también es esencial para la liberación de neurotransmisores y además participa en múltiples funciones de regulación de la fusión de vesículas sinápticas que están relacionadas con distintas formas de procesamiento de información en el cerebro.
 

CSPα y α-sinucleína: chaperones del complejo SNARE y neurodegeneración

El ciclo continuo de ensamblaje y desensamblaje del complejo SNARE es esencial para asegurar la liberación de neurotransmisor con la llegada de un impulso nervioso. Este ciclo implica constantes cambios conformacionales de las proteínas SNARE, una fuente de potenciales especies proteicas reactivas en caso de que no vuelvan a plegarse correctamente. Este fenómeno se hace particularmente relevante si se tiene en cuenta que hay terminales nerviosos que reciben al día cientos de miles de impulsos nerviosos. Las proteínas CSPα y α-sinucleína son muy importantes para mantener la estabilidad del complejo SNARE. Curiosamente, mutaciones en los genes humanos que codifican estas proteínas están ligadas a enfermedades neurodegenerativas: mutaciones en CSPα causan una enfermedad devastadora denominada la lipofuscinosis neuronal ceroidea del adulto y mutaciones en  α-sinucleína están ligadas a formas familiares de la enfermedad de Parkinson. 

Las investigaciones sobre el mecanismo de liberación de los neurotransmisores están en un momento muy excitante porque se ha aprendido muchísimo en los últimos años pero, a la vez, hay aspectos fundamentales que todavía hay que resolver, aunque esperamos que no se tardará mucho en responder a estas preguntas.

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