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• Los laboratorios del Dr. Alberto Pascual del CSIC y del Prof. Javier Vitorica de la Universidad de Sevilla publican un hallazgo sobre el comportamiento del cerebro en relación a la enfermedad de Alzheimer, en un trabajo realizado en el Instituto de Biomedicina de Sevilla –IBiS–(Hospitales Universitarios Virgen del Rocío y Macarena/CSIC/Universidad de Sevilla).

• El estudio demuestra que la reducción local de los niveles de oxígeno hace que el cerebro resista peor el avance de la enfermedad. Esto resalta la importancia de un estilo de vida saludable para prevenir los daños causados por la enfermedad de Alzheimer.

• En este estudio han colaborado grupos de investigación de la Universidad de Málaga (Prof. Antonia Gutiérrez), CICbioGUNE y BRTA (Dr. Edurne Berra), el Target Discovery Institute de la University of Oxford (Dra. Tammie Bishop), Harvard Medical School (Dr. Alberto Serrano-Pozo) y el IBiS (Prof. López-Barneo).

El estudio, liderado por los laboratorios del Dr. Alberto Pascual (CSIC), del Grupo de Mecanismos de Mantenimiento Neuronal, el Prof. Javier Vitorica (Universidad de Sevilla/CIBERNED) del Grupo de Fisiopatología de la Enfermedad del Alzheimer en IBiS y la Dra. Antonia Gutiérrez de CIBERNED, demuestra por primera vez que la existencia de bajos niveles de oxígeno en las denominadas placas seniles del cerebro reduce la capacidad defensiva del sistema inmunológico contra la enfermedad. El trabajo ha sido publicado en la revista Nature Aging.
Además, el estudio sugiere que esta falta de oxígeno en el cerebro potencia la acción de trastornos asociados a la enfermedad del Alzheimer que se caracterizan por tener niveles bajos de oxígeno sistémicos, como la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares.

¿Qué ocurre en el cerebro?
Una característica de los pacientes de Alzheimer es la acumulación en su cerebro de sustancias con una elevada toxicidad, en lo que se conoce como placas seniles. El cerebro posee un sistema inmunológico cuyo componente principal son las células microgliales, unas células que se describieron y nombraron por Pío del Río Hortega, discípulo de Ramón y Cajal, hace ahora 100 años. En ausencia de daño, estas células facilitan la función de las neuronas. En respuesta a la Enfermedad de Alzheimer, la microglía defiende a las neuronas rodeando a las placas seniles, evitando su extensión en el cerebro y disminuyendo el daño.


Relevancia
La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia en nuestro país y el mundo. En España, su incidencia está aumentado dramáticamente debido al envejecimiento de la población y, lamentablemente, el origen de la enfermedad es todavía desconocido.

El mecanismo propuesto en este estudio está mediado por la expresión de la molécula HIF1, cuyos descubridores recibieron el premio Nobel en Fisiología o Medicina en 2019. La subida de los niveles de HIF1 compromete la actividad mitocondrial de las células de microglía y limita su capacidad protectora contra la enfermedad.

Este estudio abre nuevas líneas de investigación para mejorar la capacidad metabólica de la microglía, lo que permitiría tener una respuesta mantenida en el tiempo contra la enfermedad. Indirectamente, el estudio apoya trabajos previosque resaltan la importancia de mantener una buena salud cardiovascular para un envejecimiento saludable.

 

Una investigación pone de manifiesto los efectos contrarios de ciertos fármacos en la memoria relacionada con el miedo.

Algunos de los investigadores participantes en el estudio. Derecha a Izquierda: primera fila; Teresa Iglesias, Ana del Puerto, Julia Pose, Marina Prudencio, segunda fila; Miguel R. Campanero, Ana Simón, Luis Sánchez-Miranda, Celia López, Isabel Fernández.

La proteína Kidins220 juega un importante papel en el control de la homeostasis del agua cerebral, el agrandamiento de los ventrículos, y la hidrocefalia

La falta de esta proteína pone en marcha un proceso de degradación del principal canal de agua cerebral

Este proceso podría ser relevante en enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, como la hidrocefalia normotensiva o la esquizofrenia. 

Madrid, 18 de mayo de 2021. Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (CSIC-UAM) y del CIBERNED (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas) han desarrollado un estudio sobre la ventriculomegalia, patología en la que los ventrículos de los hemisferios cerebrales presentan un agrandamiento anormal, que es característico de enfermedades psiquiátricas, neurológicas y neurodegenerativas

Los resultados del estudio, publicado en la prestigiosa revista Molecular Psychiatry, apuntan a que la proteína Kidins220 es necesaria para mantener los niveles de la proteína acuaporina-4 (AQP4), principal canal de agua cerebral y clave para evitar la acumulación excesiva de líquido cefalorraquídeo en el cerebro que caracteriza a la hidrocefalia. 

El estudio, liderado por la Dra. Teresa Iglesias, investigadora principal de CIBERNED y descubridora de la proteína Kidins220, muestra que, en modelos animales, la disminución de los niveles de esta proteína provoca la pérdida de AQP4 y provoca hidrocefalia. Los investigadores también han descubierto que una disminución de los niveles de Kidins220 y de AQP4 se verifica igualmente en el cerebro de pacientes con hidrocefalia idiopática crónica o hidrocefalia normotensiva, la enfermedad con mayor aumento del tamaño de los ventrículos cerebrales en adulto. La hidrocefalia normotensiva se considera una enfermedad neurodegenerativa, ya que es una patología usualmente asociada a demencia y a trastornos de la marcha, y en la que suelen observarse las “marcas típicas de la enfermedad de Alzheimer, como las placas de beta-amiloide”, explica la Dra. Iglesias. 

Los resultados del trabajo muestran que la proteína Kidins220 regula los niveles de AQP4 a través de un conjunto de proteínas conocido como retrómero de SNX27, cuyo principal componente es, precisamente, la proteína SNX27. Este complejo participa en el reciclaje de algunas proteínas, y cuando disminuyen los niveles de SNX27 el complejo no funciona correctamente y se produce la eliminación de esas proteínas. Los investigadores han descubierto que AQP4 es una de estas proteínas y que la deficiencia de Kidins220 en ratones causa la disminución de los niveles de SNX27 en el cerebro y, por lo tanto, la degradación de AQP4. 

El equipo de investigación lleva años estudiando el papel que juega Kidins220 en las enfermedades neurodegenerativas. Según la Dra. Iglesias, “Los resultados actuales también podrían ser relevantes en otras enfermedades neurodegenerativas, porque la función de estas proteínas está comprometida en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Por ejemplo, el retrómero regula la producción de la beta-amiloide en el Alzheimer, y existe una mutación causante de Parkinson en un gen del complejo proteico que estudiamos en esta investigación.” 

Otros estudios recientes han descubierto la existencia de variantes de la proteína asociadas a enfermedades con una fuerte vinculación con la ventriculomegalia, como son la esquizofrenia y una nueva enfermedad rara, el síndrome denominado SINO. La identificación del papel de Kidins220 en la hidrocefalia y el hallazgo de las conexiones entre estos complejos proteicos abren nuevas perspectivas terapéuticas para estas enfermedades, así como para un amplio espectro de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas que cursan con agrandamiento de los ventrículos cerebrales. 

“El desarrollo de estas terapias sería de gran utilidad para la hidrocefalia normotensiva, que no cuenta en la actualidad con ningún tratamiento farmacológico y cuyo único tratamiento es la intervención quirúrgica”, destaca la Dra. Iglesias. 

Referencia: del Puerto, A;  Pose-Utrilla, J; Simón-García, A; López-Menéndez, C.; Jiménez, A.J; Porlan, E; Pajuelo, L.S.M; Cano-García, G; Martí-Prado, B; Sebastián-Serrano, A; P. Sánchez-Carralero, M; Cesca, F; Schiavo, G; Ferrer, I; Fariñas, I; Campanero, M.R; and Iglesias, T. Kidins220 deficiency causes ventriculomegaly via SNX27-retromer-dependent AQP4 degradation. Molecular Psychiatry (2021). Available online https://doi.org/10.1038/s41380-021-01127-9

 

 

Entrevista en el Diario El Mundo, con motivo del Día Mundial del Parkinson, al Dr. José Obeso, Investigador Principal de uno de los grupos de CIBERNED y Director del HM CINAC (Centro Integral de Neurociencias AC), en Madrid. 

Acceso a la entrevista

 

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