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Contacto

Departamento de Bioquímica e Instituto de Investigaciones Biomédicas
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid
Arzobispo Morcillo 4, 28029 Madrid (Spain)

Tel: +34915854383
Fax: +34915854401
Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

Personal

Antonio Cuadrado Pastor. Investigador principal. Catedrático y director del Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid (UAM).
Isabel Lastres Becker. Profesora contratada doctor, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid.
Ana Isabel Rojo Sanchís. Doctora.
Ángel Juan García Yagüe. Doctor.
Marta Pajares Cabetas. Contrato de Formación de Personal Investigador (MINECO)
Natalia Robledinos Anton. Contrato de Formación de Personal Investigador (MINECO)
Diego Lastra Martínez. Estudiante de trabajo de fin de Grado de Bioquímica (UAM).
Sara Castro Sánchez. Estudiante de trabajo de fin de Grado de Bioquímica (UAM).
Caroline Stokes. Estudiante Erasmus del Grado de Quimica. Dublin Institute of Technology, Irlanda.

 

Descripción de la Investigación

El problema 

El envejecimiento es el principal factor de riesgo para las enfermedades de Parkinson (EP) y Alzheimer (EA). Estas enfermedades crónicas son incurables y sus efectos discapacitantes pueden continuar durante años o incluso décadas. Los estudios en modelos animales de EP y EA y en tejidos cerebrales post mortem de pacientes indican que muchos cambios patológicos en el cerebro derivan de un conjunto de estreses locales, como el estrés oxidativo, estrechamente relacionado con el estrés inflamatorio y proteotóxico. Las proteínas modificadas patológicamente provocan alteraciones locales que son amplificadas por la inflamación y el estrés oxidativo  crónico de bajo grado que caracteriza a estas enfermedades. Nuestro equipo ha estado estudiando los mecanismos protectores utilizados para mantener el estado normal del cerebro  y cómo estos mecanismos pueden ser reforzados farmacológicamente para proporcionar una defensa superior.

 

Nuestro enfoque

Actualmente estamos estudiando el papel del factor de transcripción NRF2 en la protección contra los estímulos que inducen la neurodegeneración. NRF2 es una proteína que regula la expresión de unos 250 genes. Estos genes poseen el elemento de respuesta antioxidante (ARE) en sus promotores. Los genes participan en respuestas adaptativas al estrés oxidativo, inflamatorio y proteotóxico y en la regulación de las enzimas involucradas en la biotransformación y el metabolismo del glutatión. Utilizando modelos de roedores genéticamente modificados así como enfoques farmacológicos, estamos estudiando la contribución de este factor de transcripción a la protección contra el daño oxidativo y la neuroinflamación en modelos tóxicos (MPTP y 6-OHDA) y genéticos (alfa-sinucleína) de la enfermedad de Parkinson y en ratones transgénicos que poseen amiloidopatía (APPV717I) y tauopatía (TauP301L), que son característicos de la enfermedad de Alzheimer.

 

Objetivos

  • Generación de conocimiento: La comprensión de los mecanismos que regulan la NRF2 es fundamental para determinar su función fisiológica y sus alteraciones patológicas, así como diseñar nuevas estrategias farmacológicas. Actualmente estamos estudiando la regulación de NRF2 mediante vías de señalización. Ya hemos descrito su regulación por la vía GSK-3 / beta-TrCP. Ahora estamos analizando su participación en la señalización celular por cilio primario y estímulos proliferativos.

  • La inflamación crónica de bajo grado es un elemento clave de las enfermedades neurodegenerativas. Estamos estudiando la interacción entre NF-kB y NRF2, elementos clave en los fenotipos pro y anti-inflamatorios de microglía.

  • Aplicabilidad: en colaboración con varias empresas, estamos buscando nuevos mecanismos de regulación de la NRF2 en el cerebro que puedan servir para reforzar su actividad frente a estímulos neurotóxicos. En los modelos preclínicos de la enfermedad de Parkinson, nos centramos en la reutilización de fumarato de dimetilo, un compuesto ya utilizado en la práctica clínica para la esclerosis múltiple.

 

Publicaciones Destacados

  • Pajares M, Jiménez-Moreno N, García-Yagüe ÁJ, Escoll M, de Ceballos ML, Van Leuven F, Rábano A, Yamamoto M, Rojo AI, Cuadrado A. Transcription factor NFE2L2/NRF2 is a regulator of macroautophagy genes. 2016 Oct 2;12(10):1902-1916.

  • Lastres-Becker I, García-Yagüe AJ, Scannevin RH, Casarejos MJ, Kügler S, Rábano A, Cuadrado A. Repurposing the NRF2 Activator Dimethyl Fumarate as Therapy Against Synucleinopathy in Parkinson's Disease. Antioxid Redox Signal. 2016 Jul 10;25(2):61-77.

  • Pajares M, Jiménez-Moreno N, Dias IH, Debelec B, Vucetic M, Fladmark KE, Basaga H, Ribaric S, Milisav I, Cuadrado A. Redox control of protein degradation. Redox Biol. 2015 Dec;6:409-20.

  • Schmidt HH, Stocker R, Vollbracht C, Paulsen G, Riley D, Daiber A, Cuadrado A. Antioxidants in Translational Medicine. Antioxid Redox Signal. 2015 Nov 10;23(14):1130-43.

  • Cuadrado A. Structural and functional characterization of Nrf2 degradation by glycogen synthase kinase 3/β-TrCP. Free Radic Biol Med. 2015 Nov;88(Pt B):147-57.

  • Rada P, Rojo AI, Offergeld A, Feng GJ, Velasco-Martín JP, González-Sancho JM, Valverde ÁM, Dale T, Regadera J, Cuadrado A. WNT-3A regulates an Axin1/NRF2 complex that regulates antioxidant metabolism in hepatocytes. Antioxid Redox Signal. 2015 Mar 1;22(7):555-71.

  • Cuadrado A, Martín-Moldes Z, Ye J, Lastres-Becker I. Transcription factors NRF2 and NF-κB are coordinated effectors of the Rho family, GTP-binding protein RAC1 during inflammation. J Biol Chem. 2014 May 30;289(22):15244-58.

  • Rojo AI, McBean G, Cindric M, Egea J, López MG, Rada P, Zarkovic N, Cuadrado A. Redox control of microglial function: molecular mechanisms and functional significance. Antioxid Redox Signal. 2014 Oct 20;21(12):1766-801.

  • Lastres-Becker I, Innamorato NG, Jaworski T, Rábano A, Kügler S, Van Leuven F, Cuadrado A Fractalkine activates NRF2/NFE2L2 and heme oxygenase 1 to restrain tauopathy-induced microgliosis. 2014 Jan;137(Pt 1):78-91.

  • Lastres-Becker I, Ulusoy A, Innamorato NG, Sahin G, Rábano A, Kirik D, Cuadrado A. α-Synuclein expression and Nrf2 deficiency cooperate to aggravate protein aggregation, neuronal death and inflammation in early-stage Parkinson's disease. Hum Mol Genet. 2012 Jul 15;21(14):3173-92.

 

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